损伤相关模式分子[共32页]

1、损伤相关模式分子（DAMPs）,从基础研究到临床应用,从1950年代开始主导免疫学的是自己异己模型(Self-Nonself model, SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定 是否启动适应性免疫应答 在1980年代末，M和DC（APC）借助模式识别受体“泛特异性” 识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecule pattern,PAMP)，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。 免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤/自身免疫）中 作用特点？,固有免疫的识别机制,Polly Matzinger,抗原对机体是否为危险因素，以及

2、APC的功能状态，乃启动特异性免疫应答的关键,危险模式理论,她认为，T细胞和免疫应答如此协调并非因为SNS模型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老的“病原”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏死) 发生应答。这些细胞释放的DAMPs让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答。,免疫应答启动机制,损伤相关模式分子定义：,DAMPs是指细胞损伤或激活后释放的多种具有免疫调节活性的细胞内分子。又称为报警因子。,器官损伤标志物： ALT TnI,VS.,DAMPs： ATP ST2,1,2,只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍 (一)

3、丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤， 使病情恶化。 (二) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降。 (三) 丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。,ALT：,ATP：,研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量ATP，引起炎症复合体活化，从而触发细胞因子的合成和释放，启动并进一步放大炎症反应、激活免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。,TnI：涉及心肌坏死 ST2：涉及心肌重构和间质纤维化,DAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗具有重要应用前景！,损伤相关模式分子分类：,（三）细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素等

4、 （四）一组以Leaderless方式分泌的细胞因子：IL-1、IL-33及其受体物质ST2等,（一）细胞内蛋白分子：HMGB-1、HSP、S100 （二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷、尿酸,DAMPs调节炎症反应机制：,（一）直接促进炎性介质释放，调节炎症反应和组织损伤。,（二）调节固有和获得性免疫发展方向，影响炎症反应发展转归,（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。,（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。,一.高迁移率族蛋白B1 (HMGB-1),高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB-1）是一种分子量为30kDa的核蛋白，是普遍存在于真

5、核细胞核内的染色体结合蛋白，具有类似细胞因子的作用，在无菌性损伤和外源性感染时释放,HMGB1在感染和缺血时的释放,HMGB1是一种在感染的晚期和无菌性损伤的早期出现的介质。感染激活固有免疫细胞产生HMGB1，其发生有一个严重滞后，成为早期TNF响应的下游反应。当组织缺血和其他原因导致无菌性细胞损伤时，HMGB1作为早期调节介质释放反过来激活后续的TNF和细胞因子的释放,S100蛋白一组小分子量（10-20kDa）的酸性蛋白质，于1965年从牛脑中分离的一个亚细胞片段，高浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围神经系统的雪旺细胞以及垂体前叶细胞中，被认为是神经胶质的标记蛋白。是脑内主要和最具活性的成

6、分。被认为是中枢神经特异性蛋白。,二.神经胶质细胞特异性蛋白（S100蛋白）,应用：近年来将测定生物体液中S100蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤（黑色素瘤）中表达升高。,S100蛋白在其他疾病中的应用,三.HSP,病理状态，参与炎症及其调节过程，HSPs可直接刺激人单核细胞、树突状细胞合成和释放TNF-、IL-1、IL-6和IL-12等各种促炎因子，诱导炎性反应的发生 ，释放的炎性因子可作为第三信号调节T细胞或B细胞活化，从而激活/抑制获得性免疫；HSPs也可直接作为T细胞表面TLRs，参与免疫调节。,非应激状态，HSPs调节细胞生长、发育、分化和基因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内

7、蛋白质折叠、转运和组装。,HSP90a与肿瘤,HSP90a的分泌促进了肿瘤的侵袭。 阻断HSP90a分泌能够有效抑制肿瘤恶化。 血浆HSP90a浓度与肿瘤恶化程度呈正相关。,HSP90a与肿瘤,Hsp90定量检测试剂盒 2010获医疗器械生产许可证； 2011年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内8家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床验证。2347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。 HSP90抑制剂，特别是Geldanamycine格尔德霉素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。 已进入一期临床试验，而且具有可耐受的毒性,HSP90a成果的应用,尿酸盐结晶（

8、MSU）在关节及周围组织沉淀聚集时便形成了痛风,正常生理体液中尿酸溶解度为70ug/ml，哺乳动物体液中尿酸溶解度为60ug/ml,细胞浆中尿酸的浓度则高达4mg/ml。,四.尿酸（Uric acid）,细胞受损后可释放出大量尿酸，使受损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿酸结晶可作为内源性DAMPs参与免疫调节，可以刺激DC成熟，提高CD8细胞免疫应答能力，还可刺激DC产生IL-5，使T细胞向Th2分化，促使体液免疫。,激活Nod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导caspase-1对IL-1前体进行切割，促进IL-1成熟和分泌。IL-1又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL-1R受体，经由N

9、F-KB信号通路上调Il-1mRNA表达，形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生，使关节处于高炎症状态。,MSU刺激关节腔产生大量炎性因子机制,五.IL-33/ST2,IL-33是IL-1家族的新成员，可刺激不同细胞因子的产生，诱导Th2免疫应答，参与抗感染免疫及炎症反应。近年来，发现IL-33是报警因子家族中的一个新成员，当创伤引起内皮细胞和上皮细胞损伤时，坏死细胞释放的IL-33可作为报警因子，向机体免疫系统发出警报。,ST2蛋白是IL-33的受体物质，主要由心脏组织表达，ST2蛋白和受到损伤后的纤维化反应有直接关联性。,IL-33与相关疾病研

10、究,IL-33缓解了心肌细胞的肿大和纤维化 IL-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding except in those with interrupted ST2 signaling,Sanada et al. J. Clin. Invest. 2007,ST2L,Caspase-1,MyD88,ERK,NFkB,IL-33,Pro-IL-33 Fibroblast,Myocyte IRAK,CARDIOPROTECTION,sST2,ST2L/sST2: 诱骗受体关系,ST2（生长刺激表达因子）,ST2（生长刺

11、激表达因子）,六.细胞外基质成分（透明质酸）,微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失过程中，坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为DAMP分子被抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修复。 透明质酸可通过TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2和/或TLR4信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过程。,透明质酸酶与肝纤维化,在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化 病人血清HA水平极高。 血清HA水平是反映肝损害严重程度

12、、判断有无活动性肝纤 维化的定量指标 对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无 差别，而慢活肝的升高明显。,为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。,HA contributes to lung injury responses in patients with ALI/ARDS. ALI/ARDS. An approximately six-fold increase in BALF HA levelshas been noted in ARDS patients as compared to control subjects. Serum levels of HA were 30-fold higher in ARDS patients than in controls.