抗菌药物临床应用的策略

1、抗菌药物临床应用的策略,抗生素实际上是一把双刃剑,往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用,这是相对的、暂时的,往往忽视：对耐药突变株的选择（致病作用,这是必然的、永恒的,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3,新药数量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infe

2、ctious Diseases 2008; 197:107981 2. /world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,简要回顾,2004年8月由原卫生部、国家中医药管理局和解放军总后勤部卫生部联合发布了关于施行的通知（卫医发2004285号） -旨在规范临床抗菌药物的合理使用，尤其是规范围手术期病人预防使用抗菌药物 2009年3月下发了卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医政200938号） -在一定程度上进一步加强围

3、手术期病人预防使用抗菌药物，尤其是类切口手术预防用药的管理 -严格控制和规范氟喹诺酮类药物临床应用 -规定了建立和实行抗菌药物分级管理制度,抗菌药物临床应用专项整治活动,卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知 2011年4月,卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知 2012年3月5日,卫生部抗菌药物临床应用管理办法 2012年4月24日,卫生计生委关于进一步开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知 2013年5月6日,The White House Plan To Combat Antibiotic Resistance,1.Slow the

4、emergence of resistant bacteria and prevent the spread of resistant infections; 2.Strengthen national One-Health surveillance efforts to combat resistance; 3.Advance development and use of rapid and innovative diagnostic tests for identification and characterization of resistant bacteria,4.Accelerat

5、e basic and applied research and development for new antibiotics,other therapeutics,and vaccines; and 5.Improve international collaboration and capacities for antibiotic-resistance prevention, surveillance, control, and antibiotic research and development,抗菌药物的合理应用强调“5R”原则,正确的药物、正确的患者、正确的时间、正确的剂量、正确

6、的疗程,1、Dryden M et al.J Antimicrob Chemother 2011; 66: 24412443. 2、抗菌药物临床应用及管理.医学论坛报,药敏数据是选择正确药物的关键因素,1、Freifeld AG, et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93. 2、Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164,正确的药物即对导致感染的病原体敏感的抗菌药物,应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据开始经验性抗生素治疗,为了获得有效的药敏数据，我国建立了多个细菌耐药

7、监测机构,我国目前已建立了卫生部全国细耐药监测网、中国CHINET细菌耐药监测等多个细菌耐药监测机构，为临床合理使用抗菌药物提供依据,1、杨启文等. 中国临床药理学杂志.2008,24(6): 570-573. 2、肖永红.中国抗生素杂志.2008;33(10): 577-579,耐药率(,大肠埃希菌耐药性的变迁,肺炎克雷伯菌耐药率的变迁,我国不动杆菌的耐药率变化,耐药率(,我国铜绿假单胞菌的耐药率变化,耐药率(,中国是全球耐药最严重的国家之一,中国是世界细菌耐药最严重的国家之一 中国是世界细菌耐药率增长最快的国家 年平均增长率为22,LANCET 2009 VOL373,一、正确诊断是合理抗

8、感染治疗的前提,感染的诊断 感染部位的诊断 临床症状、体征 客观炎症指标 病原体的评估与证实 各类感染的特征 实验室结果的获得 耐药性的评估与证实 危险因素评估 药敏谱（MIC）及耐药机制,感染严重程度的评估 重症感染与轻中度感染 临床症状、体征 客观炎症指标 IDSA或专业学会指南,细菌性脑膜炎治疗六大原则,选用易透过血脑屏障的抗菌药物； 尽量选用杀菌剂； 根据药动学/药效学特点选用抗菌药物； 疗程？； 部分患者早期合并使用激素：肺炎链球菌 部分需要外科引流或清除外科置管,细菌性脑膜炎病原学,急性细菌性脑膜炎：按脑脊液涂片结果进行经验治疗,急性细菌性脑膜炎：按脑脊液培养结果治疗,Ref: C

9、ID 43: 1233, 2006; CID 40: 908, 2005; CID 38:384, 2004,抗生素透入脑脊液的情况,成人细菌性脑膜炎给药剂量,0.03 0.12 0.5 2 8 32 128,单位：g/mL,肠杆菌科细菌抗菌活性比较（MIC90,Kazunori Gomi et al. J Infect Chemother (2011) 17:200206,CMSS 5个年度 对3420株肠杆菌科细菌MIC MIC50 MIC90 亚胺 0.25 2 美罗 0.032 0.125,NS: 0.9 -1.8,NS: 0.9 -11.3,对铜绿假单胞菌抗菌活性,碳青霉烯类抗生素的

10、对3233株绿脓杆菌的抗菌活性,J Infect Chemother, 2005,11:64-70,脑外科术后颅内感染病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and

11、 Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011,神经外科术后感染：病原体和耐药性评估,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖 一般苯唑西林耐药（MRSA或 MRSE） （万古霉素或利奈唑胺？） 革兰阴性菌：肠杆菌科？碳青霉烯类耐药？ （三代？复合制剂？碳青霉 烯类？或CRKp？） 非发酵菌？碳青霉烯类耐药？ CRAB,二、评估及证实病原体,流行病学调查资料 疾病的特征表现 获得病原资料 涂片检查 通过培养 免疫学技术 分子生物学技

12、术 病理活检,抗酸染色弱阳性,不同感染部位的常见感染性病原体,口腔 消化球菌属 消化链球菌属 放线菌,皮肤软组织 金黄色葡萄球菌 酿脓链球菌 表皮葡萄球菌 巴氏杆菌属,骨关节 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌 革兰阴性杆菌,腹腔 大肠埃希菌，变形杆菌属 克雷伯菌属 肠球菌 杆菌属,尿道 大肠杆菌，变形杆菌属 克雷伯菌属 肠球菌 金黄色葡菌球菌(腐生,上呼吸道 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 酿脓链球菌,下呼吸道(社区) 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯菌 军团菌 支原体，衣原体,下呼吸道(院内) 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 沙雷菌属 金黄色葡萄球菌,脑膜炎 肺炎链球菌 脑膜炎奈瑟菌

13、 流感嗜血杆菌 B组链球菌 大肠埃希菌 李斯特菌,注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,30,腹腔内感染主要致病菌,注：数据来源于三项随机前瞻性试验，共1237例生物学确诊感染，图中列出检出率超过10%的细菌检种类,IDSA Guidelines. Clin Infect Dis, 2010;50:133-164,单纯性肾盂肾炎病原学,Stamm WE.Urinary tract infections.in Clinical infectious diseases.Oxford University press,1999,649-659,社区革兰阴性

14、菌感染肠杆菌科细菌70,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8,医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60,33,94.97 95.96 97.43,CHINET 2010-2012,三、评估及明确耐药性,流行病学资料 耐药的危险因素 实验室明确耐药菌 通过培养获得病原菌 和药敏 通过常规药敏方法 分子生物学技术检测耐药基因,肠杆菌科细菌 最需关注的-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC,MDR,XDR

15、or PDR,大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA,P0.001,P=0.001,北京协和医院杨启文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA,P=0.177,P=0.404,P=0.181,北京协和医院杨启文教授提供,中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加( pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001,Mortality and delay in effec

16、tive therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染危险因素,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 147151,复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次 以上尿路感

17、染 最近3个月应用抗菌 药物，尤其是内酰胺类,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管 使用抗菌药物 曾住院 2或3种抗菌药物联用 糖尿病 气管插管 肿瘤 肾功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,46,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589,迅速的合理的治疗重要吗？产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,定义：首次血培养阳性， 72小时后应

18、用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26,选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性,Bloodstream Infections Due to E

19、xtended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,耐药肠杆菌科细菌感染对预后的影响,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691,不产ESBLs 产ESBLs,CRE感染,累积生存

20、曲线,其他有ESBLs危险因素的感染,胆道感染 泌尿道感染 腹腔感染 肝脓肿 等感染,没有继发 severe sepsis septic shock,可以首选高剂量的复合制剂 ，疗效不佳时改为碳青霉烯类,头霉素类,对ESBL稳定，不被水解 临床疗效不够理想 外膜孔蛋白表达下降 诱导或高产AmpC酶,52,不建议作为产ESBL菌株感染一线治疗 可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,氟喹

21、诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药） Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the

22、 Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Ta

23、iwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,头孢吡肟 体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 2383%,尤其当产ESBLs菌株MICs 1 mg/ml.

24、一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,中国产ESBLs肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.中华医学杂志, 2014

25、.6, 94(24): 1847-56,1. 尽可能获取病原学依据，转为目标治疗 2.监测症状、体征、血炎症指标变化,四、临床病情轻重的判定,考虑是细菌感染的： 昏迷 ，休克 多器官衰竭 低温（36C）比高热（ 39C ）病情重 粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重 血小板减少 CRP，PCT值 升高程度,重症感染需要及时有效治疗,Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596,2154 patients with septic shock 78.9% got effective antimicrobial therapy,合理评估感染患者病情，选择恰当

26、治疗场所(以CAP为例,PSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所,危险I期,POLVERINO E et al. Minerva Anestesiol 2011;77:196-11,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012严重脓毒血症和感染性休克指南 2004，2008年指南基础上修订,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现 severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,Sepsis

27、诊断依据,一般变量 体温38.3或90 气急 精神状态改变 显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h） 无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l） 炎症变量 WBC增多或减少（12000/ul或10% CRP2倍以上 PCT2倍以上,血流动力学变量 低动脉压：SBP40mmHg 器官功能障碍变量 低氧血症PaO2/FiO244.2umol/l 凝血功能异常（INR1.5或APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音） 血小板减少（70umol/L） 组织灌注变量 高乳酸血症（1mmol/L） 毛细血管再灌注下降,61,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637,Sever

28、e sepsis,定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致） Sepsis导致的低血压：SBP40mmHg 乳酸升高 少尿：2h液体复苏后尿量176.8umol/l TB34.2umol/L 血小板1.5,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注 septic shock：severe sepsis+液体复苏不能改善的持续低血压,63,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,五、适当的抗菌药物治疗,体外敏感 感染部位能够达到有效浓度 结合病人的严重程度 根据PK/PD参数设计给药方案,PK / PD parameters,g/mL,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高,时间依赖性抗菌药物：