体内药物分析：绪论

1、体内药物分析,Biopharmaceutical analysis,第一章 绪 论,第一节 体内药物分析的意义、性质、 对象和任务,临床药学的概念,以病人为对象研究药物及其剂型与机体相互作用和应用规律的综合性学科，旨在用客观科学指标来研究具体病人的合理用药。其核心问题是最大限度地发挥药物的临床疗效，确保病人的用药安全与合理。 李焕德、程泽能主编 临床药学,临床药学的研究范围,主要研究药物的剂型及其合理使用，具体范围包括： 1. 剂型的设计 包括研制和开发新的药物制剂以适合不同病人的需要。提供针对性和科学性强的剂型和制剂,临床药学的研究范围,2.剂型中药物（及赋形剂）的作用机制及其安全性和危害性

2、 包括介绍新药、新剂型的作用机制、剂量、药物相互作用、禁忌证、药物动力学参数、不良反应、血药浓度监测方法等新药信息、研究药物在体内和体外相互作用机制、研究药物临床剂量的代谢机制、药物不良反应监察、药物过量情况下的代谢机制以及处理方法等,临床药学的研究范围,3. 用药对象及其遗传、生理病理条件和要求 包括针对病人的剂量个体化、血药浓度监测、特殊病人的治疗方案、药物经济学、药学监护等方面的研究,临床药学的研究内容,临床药动学、临床药效学研究 药物利用度评价 药物相互作用研究 药物过后代谢机制和处理方法研究 药物不良反应监察 药学监护以及新制剂的开发和评价、药物经济学研究、药物情报信息研究等,临床药

3、学的主要任务,参与合理用药 治疗药物监测 药物不良反应监察 药物信息的收集与咨询服务 药物相互作用研究和配伍研究 药代动力学与生物利用度研究 新制剂及新剂型研究,药物的个体差异,不同病人对同一种药物的反应存在着量与质的差别，即使病人的年龄、性别和生活条件完全相同，对于同一剂量的同一种药也可有不同反应，这种个体与个体间的差异，称药物的个体差异,个体差异在临床上的表现形式,特异性：有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。如：器官移植抗排斥药物新山地明或赛斯平 高敏性：有些人对某些药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应。 耐受性,个体差异的存在造成药物

4、在使用过程中出现“化学上等价而生物学上不等价”的现象,了解药物在体内质和量的变化规律 真正确保药物应用的安全和有效,一、体内药物分析的意义,二十世纪六十年代以来，在药学领域中发展了两门与临床实践直接有关的学科：临床药理学（Clinical Pharmacology）和生物药剂学（Biopharmaceutics；Biopharmacy,临床药理学（Clinical Pharmacology）的研究内容主要是：新药疗效与毒性的评价、药物临床试验的研究、药物相互作用和作用机理的研究； 生物药剂学（Biopharmaceutics；Biopharmacy）研究的主要内容：药物与制剂在体内的吸收、分布

5、、代谢与排泄过程，阐明药物剂型、工艺药物浓度药效之间的关系，生物利用度及生物等效性的研究,二、体内药物分析的性质,体内药物分析是通过现代分析手段来了解药物在生物体内数量与质量的变化，以获得药物代谢动力学的各种参数、代谢方式、代谢途径及代谢产物等信息，从而为药物的研制生产、药物临床试验、药物作用机理的探讨、药物质量的评价以及药物的改进与发展等工作做出贡献,三、体内药物分析的对象,3从样品的来源分,1从分析物分,母体药物 代谢物 内源性物质：多巴胺等内源激素,2从生物样品种类分,均匀样品：血液、尿液等体液 非均匀样品：肝、肾等器官、组织,人体 实验动物,体内药物分析的任务,一）方法学的研究主要任务

6、 1. 探讨各种方法应用于体内药物分析的规律性问题 2. 估计、评定各种分析方法能达到的灵敏、专属、准确程度 3. 提供合理的、最佳的分析条件,二）为药物体内研究提供数据 1新药研制：提供药代动力学参数、生物利用度及血浆蛋白结合率等基本数据。 2已经应用于临床的药物，仍有必要进行深入的体内研究,体内药物分析的任务,三）开展各种生物样品的常规测定 主要是对生物体液（血液、尿液等）、脏器组织、头发等生物材料中的药物进行测定。 如 临床药理研究：需了解血药浓度与药物效应之间的关系。 如 临床药学研究：为实行给药方案个体化提供准确的血药浓度测定值,体内药物分析的任务,四）药物代谢产物的研究与测定 1.

7、 药物设计、开发 依那普利依那普利拉 2. 评价临床用药的安全性及合理性,体内药物分析的任务,五）内源性物质测定 内源性物质（Endogenous Substances）是指机体内的正常生化成分，如激素、乙酰胆碱、尿酸等。在正常生理条件下这些物质均处在一定浓度范围内。内源性物质在体内的含量便会发生变化或出现异常，提示机体发生了病变,体内药物分析的任务,六）滥用药物的检测 1. 法医检验的毒物分析 2. 吸毒者体内的毒物检测 3. 运动员体内的兴奋剂（禁药）检查,体内药物分析的任务,第二节 体内药物分析学习方法,一、与药物分析的联系和区别 1. 联系：是药物分析的一个分支学科，药物分析中所研究的

8、各类药物的理化性质，结构及根据性质、结构导出的各种分析方法都是设计体内药物分析方法的参考依据,2. 区别: （1）目的、性质不同：前者以评价药物的真伪优劣，即外在质量为目的，以国家标准为规范，由药检、质检执行，结果有一定的法律效力；后者评价药物在体内的内在质量，测定体内微量药物、代谢物及内源性物质，具有研究和探索性质,2）方法的不同：前者属常量分析，多用经典方法，部分用仪器分析，方法为各种标准所收载；后者属微量、痕量分析，只能用具有高分离能力、高灵敏度的现代化仪器分析方法，而且方法学的研究仍在发展中,3）对象不同： 前者结果主要用于决定被检药物及其制剂的质量；后者测定体内药物、代谢物或内源性物

9、质的浓度，研究药物的动态过程、求出药动学参数，为临床安全合理用药提供数据和信息；用于调整、制定给药方案；也为新药研究申报提供资料,二、学习方法 1.在学习分析、药化、药理、药分及文献查阅等课程的基础上，综合运用以往所学知识，学习和设计体液中常用药物分析方法。 2.要善于经常查阅文献资料、积累综合信息，运用综合结果； 3.要重视实验技巧的训练和培养独立思考、独立解决问题的能力,第三节 体内药物分析的特点与要求,体内药物分析的特点,1. 样品中干扰物多。方法的分离能力、专属性要强。 2. 样品量少。方法要可靠准确，细致熟练。 3. 浓度很低，方法有高灵敏度、准确度和精密度，稳定而较高的回收率,体内

10、药物分析的特点,4. 数据结果重现性一般较差； 5. 由于新技术新方法层出不穷，因此就方法而言，具有研究和探索的性质，并在不断充实和完善之中。 6. 工作量较大，测定数据的处理和结果的阐明较复杂,体内药物分析的新要求,高灵敏度检测方法的运用 高选择性、高专属性的分离方法的建立 分析方法应达到所要求的精密度和准确度，具有稳定、较高的回收率 求解出具有实验和临床意义的参数、模型,第四节 体内药物分析的发展概况 及学科热点问题,体内药物分析的发展,1国外发展概况 60年代初 发现药效与血药浓度关系 70年代 体内药物分析方法建立 80年代 发展迅猛，新仪器不断涌现 90年代 成为一门综合性很强的应用

11、学科,2国内情况 我国学者对体内药物分析的关注始于二十世纪七十年代末。1981年，南京药学院吴如金教授在“中国药学会药物分析第一次学术会议”上首次作了“体内药物分析诌议”的学术报告，引起了与会者的关注和兴趣。随后，在全国各地相继举办了多期培训班，对体内药物分析的意义、任务、方法技术及应用情况进行了介绍与推广,体内药物分析的发展,80年代初，药物分析工作者倡导，1980年版药物分析教材中纳入部分内容，第二、三版增加体内药物分析一章。第四版、第五版取消，各学校开设体内药物分析课程。 80年代开始在医院进行临床药学工作，主要测定药物浓度,体内药物分析的发展,学科前沿,游离药物浓度测定 代谢物的检测与

12、研究 对映体分析的监测与研究 F/T，S/P及它们之间的相关性研究,学科前沿,体内微量元素的测定与研究 新技术、新方法的联用研究 分析方法的质量控制研究 直接进样方法研究,第二章 体内药物分析相关的基础理论概述,内容提要,第一节 药物的体内过程 第二节 血药浓度与临床疗效的关系 第三节 血药浓度与合理用药 第四节 治疗药物监测 第五节 血药浓度测定种类,第一节 药物的体内过程,一、药物的吸收 二、药物的分布 三、药物的代谢 四、药物的排泄,药物体内过程示意图,一、药物的吸收（Absorption,药物由给药部位未经化学结构变化而进入血液循环系统的过程。 给药途径： 血管内给药（无吸收过程） 血

13、管外给药（入血前经历吸收过程,药物的吸收部位,胃肠道吸收； 注射部位的吸收； 粘膜与皮肤吸收； 其他部位的吸收,一）胃肠道吸收,1. 从胃吸收 吸收的快慢与程度与药物的离解度及药物的脂溶性密切相关 胃液呈酸性（pH0.9-1.5） ：有机弱酸性药物易吸收 在pKa相近的情况下，分子状态药物中脂溶性大者，其吸收也快 但停留时间短，吸收量有限,2. 从小肠吸收（主要部位） 肠液呈弱碱性：有机弱碱性药物易吸收。 停留时间长，吸收面积大，为胃肠道吸收的主要部位,1）剂型及理化特性 溶液剂的吸收较片剂快 分散片的吸收速度和程度普通片缓释片 微乳化的环孢霉素A普通胶囊制剂,3. 影响胃肠道吸收的因素,2）

14、 食物一般认为食物会延缓药物的吸收 减慢药物自胃内排出，延迟小肠的吸收 食物吸收水分，延迟固体制剂的崩解和药物的溶出 内容物粘度增大，阻碍药物向管壁扩散，使吸收减慢 食物中含有较多脂肪时，可促进难溶性药物的吸收，如灰黄霉素,食物与药物之间也存在着相互作用。 长期饮酒可使肝药酶的活性发生变化，进而影响某些药物的代谢。 茶中的咖啡因和茶碱可使中枢抑制药的作用下降，其中的鞣酸能与多种金属离子、苷类和生物碱等结合产生沉淀而影响它们的吸收,3） 胃肠道的功能状态： 胃肠道血流量 胃肠道黏膜分泌物的容量 组分和粘度的改变 胃排空的速率,4）药物的首过效应（First Pass Effect）: 药物经胃肠

15、粘膜吸收后都要经过肝脏，某些药物可被肠液或肠壁上的肠菌酶破坏代谢，或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶等药酶代谢的影响，使进入体循环的药量减少。如普萘洛尔等，与食物同服可提高生物利用度,5）药物相互作用： 药物配伍使用时可影响其中某一药的胃肠道吸收：含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）药物若与四环素类、喹诺酮类抗生素等同服，胃肠道内形成难溶性络合物，吸收减少,同时服用氢氧化铝凝胶或牛奶 对去甲金霉素血药浓度的影响,6）吸烟对药物吸收的影响： 烟草中多环芳烃类化合物能增强肝药酶活性，加速一些主要经肝脏代谢药物的代谢，使其血药浓度及疗效降低,被注射药物必须兼具一定程度的水溶性和脂溶性 注射部位,

16、二）注射部位的吸收,三）黏膜与皮肤吸收,1. 黏膜吸收 吸收较少，主要发挥局部药理作用。对首过效应明显的药物如异丙肾上腺素片，硝酸甘油片吸收迅速，临床应用广。 2.皮肤吸收 脂溶性药物易自皮肤吸收,四）其他部位的吸收,1. 直肠内给药 吸收机制与胃肠道相似，但吸收表面积小，不如口服迅速而规则 2. 肺部药物的吸收 挥发性或气体药物以被动扩散方式由肺吸收。吸收速度与药物浓度成正比，颗粒越小，吸收越快,二、药物的分布（Distribution,药物从给药部位吸收进入血液后，再由血液透过各种生理屏障向机体各部位可逆转运的过程称为分布,药物的化学结构与理化性质； 血流量与膜通透性； 体内特殊屏障； 药

17、物与血浆蛋白的结合,影响药物分布的主要因素,药物的化学结构决定其理化性质： 药物的酸碱性 药物理化性质（离解度、亲脂性） 药物与血浆蛋白或组织蛋白结合的能力,一）药物的化学结构与理化性质,弱酸性药物在细胞外液的浓度细胞内液 弱碱性药物在细胞内液的浓度细胞外液,二）血流量与膜通透性,药物转运到各组织的分布速度取决于： 血流量与膜通透性。 1. 血流量 灌注速率：每单位组织容积中，每分钟通过组织的 血液毫升数。 2. 膜通透性 细胞膜由极性和非极性两类氨基酸组成,药物体内过程示意图,药物穿过细胞膜有被动扩散和载体媒介的转运两种主要方式 （1）被动扩散：药物由浓度高的一侧向膜对侧的扩散。属一级动力学

18、（血药浓度与给药剂量呈剂量依赖关系） 。 转运速率取决于：生物膜的通透性；膜两侧的浓度梯度；药物的脂/水分布系数,2）主动转运（载体媒介的转运）：需借助于转运载体或转运酶（如某些膜蛋白），具有高度选择性，可为同类物质所竞争，有饱和现象，需消耗能量，并能逆电化学梯度和浓度梯度而转运,图22 载体媒介的转运示意图,三）体内特殊屏障,1. 血脑屏障： 脑组织中毛细管壁与神经胶质细胞所形成的屏障。其药物转运以被动扩散为主。高解离度的、非脂溶性和蛋白结合率高的药物难以通过。 2. 胎盘屏障： 药物穿透胎盘主要通过被动转运。脂溶性的非离子化的药物易通过,四）药物与血浆蛋白的结合,药物进入体内后，大多数能与

19、生物大分子，特别是血浆蛋白存在不同程度结合。由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布,三、药物的代谢（Metabolism,药物的代谢是指药物经过体内吸收、分布之后，在药酶的作用下经历化学结构变化的过程，机体通过生物转化将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物代谢物,一）药物代谢的反应类型及过程,1. 药物代谢的化学途径及部位 药物代谢主要在肝内进行，也发生在血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾脏或其他组织细胞，绝大多数药物代谢均是细胞内特异的酶催化反应,2. 药物代谢的反应类型及特性 I相代谢反应（phase I reactions）： 在药物结构中

20、引入羟基、羧基极性基团，增加水溶性，以利于药物经泌尿和消化系统排泄,I相代谢反应包括： 氧化 碳原子氧化（甲苯磺丁脲）； 羟基化（苯妥英）； 脱烷基氧化（丙咪嗪）； N-和S-氧化（氯丙嗪） 还原华法林的酮基被还原成醇基 水解普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸,甲苯磺丁脲氧化代谢途径,占使用剂量的30,占使用剂量的60,苯妥英羟基化代谢为对羟基苯妥英,丙咪嗪经氧化脱甲基生成去甲丙咪嗪,氯丙嗪氧化为氯丙嗪亚砜,华法林酮基被还原为醇基,普鲁卡因在体内水解生成对氨基苯甲酸,II相代谢反应（phase II reactions）： I相代谢产物再与体内的一些内源性化合物结合，生成极性更大的新的代谢物从尿液中

21、排出体外。 II相反应结合反应（Conjugation,II相代谢反应包括： （1）葡萄糖醛酸 （2）硫酸 （3）甘氨酸 （4）谷胱甘肽 （5）S腺苷甲硫氨酸 （6）乙酰化异烟肼,非那西丁在体内的I相代谢和II相代谢反应,异烟肼在乙酰基转移酶的作用下被代谢为乙酰异烟肼,二）药物代谢产物的药理活性,药物通过生物转化可产生的药理结果有： 1. 有药理活性的药物转化成无活性物质 2. 前体药物在体外无药理活性经体内过程使药物转变为有活性的代谢物（环磷酰胺磷酰胺氮芥 ） 3. 代谢转化使代谢物的药理活性改变（非那西丁对乙酰氨基酚,三）影响药物代谢的因素,1. 药物代谢的个体差异性 2. 年龄和性别对药

22、物代谢的影响 3. 药物相互作用对药物代谢的影响 4. 疾病对药物代谢的影响,1. 药物代谢的个体差异性,个体差异 不同种族或同种族中不同个体间的体内药物代谢存在先天差异：遗传学差异、非遗传学差异（年龄、性别、肝功能、药物代谢的“时间周期节律”和环境因素,代谢分型： 快代谢型（extensive metabolizer,EM） 慢代谢型（poor metabolizer,PM） 呈代谢多态性的代谢类型：乙酰化和羟化代谢 重要原因： 遗传学因素导致酶活性差异。口服相同剂量（25mg）后平均血浆中乙基吗啡浓度PM组比EM组明显偏高,单剂量口服乙基吗啡25mg后， 快代谢组（EM）和慢代谢组（PM）

23、血浆中乙基吗啡的浓度变化,2. 年龄和性别对药物代谢的影响,年龄：未成年人和老年病人对药物的药理作用及毒性的敏感性均较一般成年人明显增强（酶活性低、内源性辅助因子少、肝血流量少，而引起药物的代谢速率减慢）。 口服相同剂量（40mg）的胃酸抑制药奥美拉唑后，老年人组的血药浓度显著高于年轻人组,性别 ： 雄性大鼠的药物代谢速率较成年雌性大鼠要快得多雄性激素 妇女妊娠期间生理上的变化，影响药代动力学的各个环节,3. 药物相互作用对药物代谢的影响,药物相互作用对药物代谢的影响主要表现在对肝药酶（细胞色素P-450及细胞色素P-448）的酶促和酶抑作用 药物代谢的增强：促进酶的合成速率或抑制酶的降解速率

24、，其结果加快了药物代谢。 如：环孢霉素与利福平合用，环孢霉素的血药浓度显著降低,口服环孢菌素10mg/kg后（a）与静注3mg/kg后（b） 的药时曲线,药物代谢的抑制：抑制微粒体药酶活性，其结果降低了药物的代谢。 如：氯霉素与苯妥英合用，增强了苯妥英的作用,4. 疾病对药物代谢的影响,肝脏疾病代谢； 心脏病（引起肝血流变化）代谢； 呼吸系统疾病代谢； 甲状腺功能疾病代谢（低下代谢慢、亢进代谢快,四、药物的排泄（Excretion, Elimination,定义； 药物及其代谢物从体内被清除的过程。 排泄器官：肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等 肾排泄和胆汁排泄是两个主要途径,一）肾排泄,肾脏：人

25、体排泄药物及代谢物的重要器官。 药物从肾脏的排泄取决于： 1. 药物本身的理化性质 2. 药物与血浆蛋白结合的程度 3. 肾脏的生理状况,药物的肾排泄率 肾小球滤过率肾小管分泌率 肾小管重吸收率,二）胆汁排泄,药物消除的另一重要途径 药物原型物随胆汁直接排出（次要途径） 药物代谢物随胆汁排出（重要途径） C血浆 C胆汁 被动转运 C血浆 C胆汁 主动转运,肝肠循环（entero-hepatic cycle）： 药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌泄入小肠，而后再被小肠重吸收的过程； 药物在肝内生物转化为代谢物，代谢物被分泌入胆汁，然后在小肠又转化为药物而被吸收的过程。 造成药物的延迟排泄，在药代动力学

26、曲线上表现为双吸收峰特征。如苯巴比妥、洋地黄毒苷等,三）其他排泄途径,经呼吸道排泄（挥发性或醇类） 经外分泌腺排泄（乳汁,第二节 血药浓度与临床疗效的关系,一、药物临床效应的个体差异性,一）药效学及其与血药浓度的关系 药效学：研究药物对机体作用的性质、强度与起效作用时间及药物作用“量”的规律的科学。 药物疗效受体周围药物的 “量”（强度、作用时间）药物体内血药浓度,1. 时效曲线,单剂量给药后，于不同时间点测定药物的临床效应，以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得时效曲线,单剂量给药后的时效曲线,2. 血药浓度时间曲线,单剂量给药后，于不同时间点测定药物的血药浓度，以时间为横坐标，血药

27、浓度为纵坐标作图，即得血药浓度时间曲线,3. 疗效时间曲线与血药浓度时间曲线的关系,疗效时间曲线多数情况下可反映药物效应随时间的变化趋势； 血药浓度时间曲线可反映血中药物浓度随时间的变化趋势 药时曲线和时效曲线可互相参考，但不能相互替代，在制度临床给药方案时需综合评价,4. 药物蓄积、作用蓄积和中毒反应,药物蓄积：在前次给药的体内药物尚未完全消除时第二次给药； 作用蓄积：在前次给药的“作用残留时间”内第二次给药； 中毒反应：体内蓄积达到过量的程度就可产生蓄积中毒反应。 制定连续给药方案，应考虑连续用药的药代动力学参数,二）造成药物临床效应个体差异因素,凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素均

28、直接影响药物临床效应，主要三方面因素： 1. 药物方面的因素：药物的剂量、剂型、制剂工艺、复方制剂,2. 机体方面的因素：年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病状态（疾病对药物体内过程的影响；疾病影响机体对药物的反应性）和遗传因素 3.环境条件方面的因素：给药途径、时辰药理学、连续用药产生耐药性、联合用药的药物相互作用、吸烟、嗜酒与环境污染,二、游离型药物浓度与药效的关系,药效作用强弱 受体部位的药物浓度 血液中药物浓度。 因此，血药浓度可作为间接反映受体部位药物浓度的指标。但此处血液中药物浓度 指的是未与蛋白结合的游离型药物浓度，因为只有游离型药物才能跨模转运到达受体部位，所以游离药物浓度才真

29、正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切,目前血药浓度监测测定的大都是药物的总浓度（包括游离药物浓度和结合药物浓度）。一般药物总浓度能反映出药理作用的强弱及持续时间的长短，但在下列特殊情况下，总浓度的变化与游离药物的变化不平行,1. 与血浆蛋白具有高度亲和力的药物； 2. 疾病肝肾疾病时血浆蛋白浓度降低，而使药物与血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度增加； 3. 血浆蛋白结合率存在个体差异药物如奎尼丁血浆蛋白结合率范围为5090，测得药物总浓度相同，由于血浆蛋白结合率差异大，使蛋白结合率高的疗效不明显，蛋白结合率低的却引起中毒反应。 在上述因素下监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实反映与药理效应

30、的相关性,三、活性代谢物与药效的关系,活性代谢物：药物在体内形成具有药理活性的代谢物 如：心得舒口服生物利用度高（在吸收过程中形成4羟基心得舒） 测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应的变异性,四、有效血药浓度范围,多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应具有良 好的相关性，如苯妥英钠： 10ug/ml 无药理效应 1020ug/ml 具有抗癫痫与抗心率失常作用 2030ug/ml 出现眼球震颤 3040ug/ml 出现运动失常 40ug/ml 出现精神异常,临床上提出“有效血药浓度范围”的概念 ： 最低有效浓度与最低毒性浓度之间的血药浓度,第三节 血药浓度与合理用药,一、血

31、药浓度的临床意义,一）血药浓度与药理作用强度 近代药理学研究证明，大多数药物药理作用是体内药物与特异性受体相互作用的结果。 R + D RD E R：药物受体 RD：药物受体复合物 D：药物 E：药理作用,影响RD形成的因素： 1. 药物在受体部位的浓度 2. 单位容积内受体的数量 3. 药物与受体间亲和力的强弱,血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度。 例：保泰松的抗炎有效剂量在兔和人中分别为300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血药浓度都在1020ug/ml之间,二）血药浓度研究的应用,生物利用度（Bio-availability

32、）：研究生物体对药物的利益程度 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）：研究药物体内过程对药理作用强度的影响 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring ,TDM）：关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系 药效动力学（Pharmacodynamics）：研究受体对药理作用强度的影响,三）与血药浓度相关的药动学参数,1. 药时曲线（Drug concentration-time curve） 以时间为横坐标，药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制的曲线,2. 药时曲线下面积（Area under concentrat

33、ion-time curve, AUC） 代表单次给药后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收程度。 可通过统计矩积分法（梯形法）或药代动力学参数公式法求算；试验药品AUC值与参比药品的AUC值相比可求出试验药品的生物利用度,3. 峰值血药浓度（Maximum of drug concentration, Cmax） 血管外给药后血浆最高药物浓度，阐述血药浓度与毒性反应之间的关系,4. 达峰时间（Time of drug concentration,Tmax） 血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间，判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢,5. 生物利用度（Bioavalilability） 药物

34、吸收速度与程度的一种量度：不同药物制剂或相同的药物制剂通过比较两种制剂的药时曲线，并对其AUC、Cmax和Tmax进行统计学分析，判断两种制剂是否生物等效,6. 表观分布容积（Apparent volume of distribution,Vd） 是T时体内药物总量与血药浓度的比值 Vd = Dt / Ct 推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量,7. 半衰期（Half-life,t1/2） 药物在体内消除一半所需的时间。 t1/2 = 0.693 / k t1/2是判断药物在体内残留量的重要药动学参数。当体内药物经过3.32、6.64和9.96个生物半衰期时，药物在体内消除分别为

35、总量的90、99和99.9,8.稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration,Css） 以一定的时间间隔，用相同的剂量多次给药，当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度。稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测的采血时间以及毒副反应和疗效,图2-10 多剂量给药达到稳态血药浓度时的药时曲线,静脉注射,口服,二、血药浓度的临床应用,1. 根据血药浓度选择适当的药物 2. 根据血药浓度选择适当的给药途径 3. 根据血药浓度指导选择药物剂量 4. 根据血药浓度的半衰期确定给药次数,第四节 治疗药物监测,治疗药

36、物监测（TDM） 是近20年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的,同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。 近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM,治疗药物监测的目的： 1. 核心目的是实现合理的给药方案个体化 2. 协助诊断和处理药物过量中毒及进行临床药理学研究 3. 了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性,临床

37、给药方案个体化： 根据不同患者的生理、病理状况，调整适合剂量及给药间隔使临床用药更安全、有效、合理。结合血药浓度监测、临床药效学、毒副作用等来制定。 1. 药学指标：华法林临床测定凝血酶原时间； 水杨酸临床出现耳鸣、恶心； 降压药临床测定血压； 降血糖药临床测定血糖 2. 血药浓度： 地高辛肾毒性,治疗药物监测的特点： 一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度； 监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求,治疗药物监测的原则： 1. 药物有效血药浓度范围狭窄（地高辛、奎尼丁） ； 2. 药物剂量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）； 3. 药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特性，难

38、以通过剂量控制估计血药浓度（苯妥英钠、茶碱、水杨酸等,4. 处于某些疾病状态下服药（胃、肝、肾） 5. 合并用药有互相作用而影响疗效或有中毒时； 6. 某些药物的毒副作用表现与某些疾病本身的症状相似（如高地辛、速尿等）； 7. 长期用药的患者，依从性差或产生耐药性； 8. 常规剂量下出现严重毒性反应：诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供法律依据,需进行临床药物监测的药物包括 1. 治疗指数低、安全范围窄、毒付作用强的药物。 如：地高辛（安全有效血清浓度范围0.82.0 ng/ml） 2. 非线性代谢，消除速率与剂量有关的药物。 如：苯妥英钠（安全有效血清浓度范围1020 mg/L）

39、 3. 心、肝、肾、肠道疾病引起ADME显著变化者。 如：肝、肾功能损伤者，器官移植受者等,4. 长期用药产生耐药性及血药浓度可能发生异常变化者 如：丙戊酸 （安全有效血清浓度范围50100 mg/L） 5. 合并用药量，因药物相互作用引起ADME改变者。 如：合用肝药酶诱导/抑制剂（鲁米那/氯霉素） 6. 常规剂量下出现严重毒性反应；诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供依据时，需要监测血药浓度,1. 建立TDM实验室 （人员、仪器、试剂 等） 2. 建立体液浓度分析方法学（FPIA、 HPLC 、 MEIA、GC等） 3. 建立TDM内部和外部质控（ 双盲 等 ） 4. 建立TD

40、M报告系统（结果的解释 等） 5. TDM工作的临床应用（参加临床会诊及用药讨论等,如何开展治疗药物监测,如何通过血药浓度监测实现给药方案个体化,1) 方法的特异性，灵敏度和准确度要达到规定的水平 2) 及时出报告, 使有关血药浓度信息具有最大利用价值; 3) 掌握正确的采样时间和采样方法: 多剂服药达稳态 ( 超过 5 个半衰期以上 ) 后采血 口服给药消除相取样, 血浆浓度可反映作用部位药物浓度 评价疗效测谷值血药浓度 评价毒性测峰值血药浓度,为什么要达到稳态血药浓度后取样？ 当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时（既达到稳态血药浓度），观察血药浓度是否落在治疗窗范围内才有临床指导意义（过早

41、增加或减少剂量都会造成不良影响）。 为什么达到稳态血药浓度后还需间隔一定时间取样？ 峰值：观察波动范围是否超过TC； 谷值：观察波动范围是否低于MEC（更能反映治疗效果）. 为什么要给予负荷剂量后测定峰值？ 负荷剂量的给予可使浓度尽快落入治疗窗（适合于急症），测定峰值是防止浓度过高,治疗药物监测的发展与展望 分析方法更加灵敏、简便、快速、可靠 药物活性代谢物的监测 游离药物浓度的监测 手性药物血药浓度监测 群体药代动力学的研究进展（联合用药,第五节 血药浓度测定种类,一、游离型和结合型药物总浓度的测定 二、游离型药物浓度的测定 三、药物活性代谢物的测定 四、对映体药物的测定 五、内源性活性化合

42、物的测定,一、游离型和结合型药物总浓度的测定,血药浓度血清或血浆中原型药物浓度（游离型结合型） TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其它体液中的原型药物浓度,二、游离型药物浓度的测定,游离型血药浓度与药理作用强度直接相关。 游离型血药浓度测定方法： 1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 2. 超滤法（ultrafiltration,1. 平衡透析法（equilibrium dialysis） 测定法： （1）将含药血浆与透析液分置半透膜的两侧，半透膜具有一定的分子截留量，能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物； （2） 在一定时间后，血中游离药物通过半透膜并达到平衡； （3） 选择适当的分析方法测定透析液中及血浆中的药物浓度,特点： 优点：设备简单、可测定处于平衡状态下游离血药浓度； 缺点：测得的游离血药浓度受稀释作用的影响（透析液中水分透过半透膜使血浆稀