药物化学：第八节抗血栓药

1、第八节 抗血栓药,Antithrombotic Drugs,正常血液具有凝血及抗凝血两个相互拮抗系统，两个系统维持动态平衡，使血液始终保持流动的液体状态。一旦因某种原因破坏了这种平衡，使凝血系统作用增强，就会造成血液凝固，从而形成血栓。血栓是一种发病范围非常广泛的全身性疾病，当血栓发生于心脏部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗塞；发生于下肢，则可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高，危害严重。资料统计，因血栓栓塞性疾病导致的死亡人数已超过因肿瘤、传染疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡人数。,导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促

2、使凝血酶的形成、纤溶酶活性下降等，都能促进血栓形成。,血栓病,主要病因 冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病 发病率不断上升 已严重危害人类的健康 防止血栓形成 是预防的有效措施,血栓性疾病的特点及危害,常见病、多发病 主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞 发病率0.10.3 中年人猝死、老年人死亡的首要原因 预防血栓形成是有效措施,抗血栓药根据其作用机制可分为抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药三类。 抗血小板药：抑制血小板聚集药 抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂 抗血小板药和抗凝血药用于预防血栓的形成； 溶血栓药对已形成的血栓有溶解作用。溶血栓药也称纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，促进纤维

3、蛋白溶解，此类药物主要有链激酶、尿激酶等生化药物和一些基因工程药物。 本节只介绍抗血小板药和抗凝血药中常见的化学药物。,抗血栓药分类,一、抗血小板药,血小板粘附、聚集是血栓形成的关键步骤。抗血小板聚集药可预防血栓的形成。代表药物有阿司匹林(aspirin)、奥扎格雷(ozagrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)和替罗非班(tirofiban)。,阿司匹林能抑制COX的活性，使血栓素（TAX2） 合成受阻；奥扎格雷则能抑制TXA2合成酶，同样使TXA2合成受阻。因TXA2是一种强效血小板聚集促进剂和血管收缩剂，故两者均为有效的抗血栓药。 噻氯匹定和氯吡

4、格雷均为噻吩并吡啶类衍生物，它们都是二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，抑制ADP介导的血小板膜表面糖蛋白受体GPb/a的活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 。 替罗非班特点是结构中含磺酰基及苯丙氨酸结构片段。属于非肽类的GPb/a受体拮抗剂。同类药物还有拉米非班（lanifiban）,氯吡格雷(抑制血小板聚集),Clopidogrel,结构与命名,（S）-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c 吡啶-5 (4H) -乙酸甲酯 （S）-(2-Chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno3,2-cpyridine-5 (4H) -acetic acid

5、methyl ester）,性状,本品为无色油状物，比旋度+51.52(C=1.61，甲醇)。药用其硫酸盐，其硫酸盐为白色结晶，mp184，比旋度+55.10(C=1.891，甲醇)。本品有一个手性中心，药用品为S构型。,添加氢(Added Hydrogen),在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,定位氢（指示氢）,1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯,定位氢（指示氢）,2H-二氮卓-2-酮,2H-二氮卓,1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,定位氢VS添加氢,定

6、位氢VS添加氢,2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮,1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,添加氢(Added Hydrogen),2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮,5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮,合成,2-(2-噻吩基)乙胺与甲醛缩合并在酸性条件下环合， 所得产物在碱性下与(R，S)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯反应得消旋氯吡格雷，用(-)-樟脑-10-磺酸拆分即得本品。,前药,体外无生物活性 口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。 以主要循环代谢物 羧酸衍生物SR26334为代表 由于血浆中原形药浓度极低 活性

7、代谢物至今仍未明确,临床应用,预防 缺血性脑卒中 心肌梗死及 外周血管病等 大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。,在氯吡格雷的临床使用中，有些患者会产生“氯吡格雷抵抗（clopidogre1 resistance）”现象。“氯吡格雷抵抗”是指采用氯吡格雷标准疗法后不能达到预期的药效学作用。引起“氯吡格雷抵抗”的原因有多种，如患者的个体差异、药物相互作用、疾病危险程度等等。阿司匹林在抗血栓治疗中也会产生“阿司匹林抵抗” 。,二、抗凝血药,抗凝药通过影响凝血酶和凝血因子而产生抗血栓作用。可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂和抗凝血因子药物。凝血酶直接抑制剂一般为肽类物质，如水蛭素、蜱抗凝肽等

8、。 抗凝血因子药物华法林、双香豆素和醋硝香豆素均为香豆素类化合物，具有苯并吡喃-2-酮的基本结构，与维生素K(VK)相似，通过抑制VK而产生抗凝血作用。,华法林钠,Warfarin Sodium 华法令 苄丙酮香豆素,结构与命名,4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐 （Sodium 4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one）,性状：本品为白色结晶性粉末，无臭。在水中极易溶解， 在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。,合成以水杨酸甲酯为原料经乙酰化、成环、酸化、与苯叉丙酮缩合而成。,作用机制（I）,Vit K的作用 能催化凝血因子II、VII、IX、X转变为活化型 使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点 与血浆Ca2+结合后具凝血活性,作用机制（II）,VitK 拮抗剂 Warfarin结构与维生素K结构相似 导致凝血因子合成减少,维生素K3,体内代谢,含手性碳，用外消旋体 S体经丙酮侧链还原，经尿排泄 R体在母核羟化，进入胆汁，随粪排出,作用,急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等 治疗血栓栓塞性疾病 先用肝素(作用快)，再用warfarin维持,阿司匹林As