质子泵抑制剂临床药理全解析

1、质子泵抑制剂临床药理全解析作者：杜文琪 来源：中国医学论坛报 日期：2011-06-16梁茂植，教授，临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究员，研究生导师，四川大学华西医院国家药品临床试验机构副主任兼期临床试验研究室主任，临床药理研究室主任，中国药理学会临床药理专委会委员，中华医学会四川省分会第六届理事，中国药学会四川省分会临床药学专委会副主任委员，中华医学会四川省分会医院药学专业委员会委员，中国色谱学会四川省分会副秘书长，中国西部地区有机质谱委员会理事，国家食品药品监督管理局新药审评专家库成员，四川省国家食品药品监督管理局新药评审委员，四川省药品安全评价专家库成员。主要研究方向为生物药

2、物分析、手性药物代谢动力学和代谢物组学。质子泵抑制剂（PPI）的诞生是消化系统疾病尤其酸相关疾病治疗史的一个里程碑。尽管PPI在临床应用已有20年的历史，但临床医师对其的认识仍存在多种误区，如不同PPI制剂的个体差异性、代谢途径及PPI是否与氯吡格雷存在相互作用等，这些困惑或多或少对PPI临床合理应用造成了影响。近日，本报记者就上述问题对临床药理专家、四川大学华西医院梁茂植教授进行了专访。 中国医学论坛报（以下简称论坛报）：药物代谢特征与其临床疗效和副作用均有密切关系，请介绍一下PPI的代谢特征。梁茂植：多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行，可分为第一相代谢反应和第二相代谢反应。第一相代谢反

3、应包括氧化、去甲基化和水解反应。药物经过第一相的氧化、去甲基化等代谢作用后，非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物。涉及的药物代谢酶95%以上是细胞色素P450（CYP）类酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。第二相反应是结合反应，指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应。结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出，以葡萄糖醛酸结合反应为最常见，此外的结合剂还有硫酸和谷胱甘肽。虽然与各基团结合的反应也有酶的催化，但这一相反应中的酶与P450无关。不同的化合物代谢不同，有的仅需要第一相代谢，有的可能不经过第一相代谢直接进入第二相代谢。就PPI而

4、言，目前临床常用的PPI结构大致类似，核心化学结构均为苯并咪唑环，仅是环所连接的取代基的种类和部位不一致。药物代谢类型更多取决于其核心结构，因此不同的PPI代谢途径基本一致，参与代谢的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形成5-羟基化或5-O-去甲基代谢产物，后者的代谢产物为砜类。不同PPI对不同代谢酶的依赖程度不同，但总的来说，都涉及这两类酶的代谢。论坛报：PPI应用时是否存在个体差异，是如何造成的？梁茂植：药物代谢酶的多态性是药物作用个体差异的分子基础，它可以改变药物的药代动力学，导致药效增强、降低或毒副作用增加。CYP2C19是已知的CYP家族中基因多态性最多的酶，CYP2C1

5、9的遗传多态性导致了经由其代谢的药物的血药浓度的个体差异。携带不同CYP2C19基因型的人群可分为两类，一类为强代谢者（EM） ,另一类为弱代谢者（PM） 。正常人群对某一类药物的代谢一般表现为强代谢，弱代谢主要是因两个等位基因的突变和（或）缺失引起表型改变。PM在高加索人群中的比例为3%，在亚洲人群中约为15%。由于不同个体存在药物代谢差异，故同剂量给药后不同患者可能会出现严重毒副作用或药物剂量不足导致治疗失败。受基因多态性影响较为明显的PPI是奥美拉唑，其R型异构体在体内约98%经CYP2C19代谢。其他PPI也不同程度受基因多态性影响，但因对CYP2C19代谢的依赖程度比奥美拉唑弱，故受

6、影响程度减小。埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，经CYP2C19代谢的比例仅为73%，另有27%经CYP3A4代谢，故具有更稳定的血药浓度和疗效。不同代谢型患者应用埃索美拉唑后24小时胃内pH值的中位变异度明显低于奥美拉唑。论坛报：刚刚提到R型和S型异构体，这一区别有何临床意义？梁茂植：要回答这个问题，须先介绍何为手性药物。手性药物分子共同的特点是存在互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个是左旋体（S型异构体），另一个是右旋体（R型异构体），好比人的左手和右手。许多药物由手性分子构成，手性化合物进入生命体后，两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性，一个异构体可能是有效的，另一个异构体可能药效

7、较低或具有其他的生理活性。首个上市的PPI奥美拉唑是左旋和右旋体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异，S型异构体对CYP2C19的依赖减小，药效的个体差异也相应减弱，埃索美拉唑就是奥美拉唑的S型异构体。其他PPI的单一异构体药物均在研发当中。研发单一异构体药物也许是未来获得影响因素更小的PPI的最佳途径。手性药物的工业化制备是医药行业的前沿领域，不同异构体化学组成相同，仅空间结构不同，因此分离极为困难，尤其是在批量工业化生产方面有较高技术要求。2001年的诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化理论的主要贡献者。也正因为单一异构体在生产上的高技

8、术要求，因此美国食品与药物管理局（FDA）规定，消旋体药物如能证明其中一种异构体生理活性更强并可以手性合成，在完成新药各期临床试验后，可认作创新药物申报注册。论坛报：起效时间是临床对PPI最为关注的特征之一，请介绍PPI的起效时间及影响因素。梁茂植：药物进入体内后起效快慢主要是由血药浓度达峰时间（Tmax）决定的，即单次服药后血药浓度达到峰值所需的时间。口服PPI在发挥抑酸作用前，首先在肠道被吸收，然后必须通过血液循环分布到胃壁细胞的分泌小管，在低pH环境下发生质子化，再环合成次璜酰胺，与激活的质子泵结合，从而抑制胃酸分泌。在这个过程中临床能观察到的客观指标只有Tmax，其长短取决于PPI从吸

9、收部位经血液循环到达胃壁细胞的时间，故判断PPI起效快慢的主要指标应为Tmax。埃索美拉唑的Tmax为1.6小时，其他PPI的Tmax均长于埃索美拉唑（表），故可推论埃索美拉唑起效较快。药物的离子化程度也是影响药物跨膜被动转运，吸收、分布和排泄的重要因素。离子化程度由药物解离常数（pKa）以及所在溶液的 pH环境共同决定。对PPI而言，在胃壁细胞分泌小管的低pH环境下发生离子化（即质子化）的速度和程度也是影响抑酸作用的因素。当局部pH值等于pKa时，50%的PPI发生质子化。各种PPI有其固定的pKa值，在几种PPI中，以雷贝拉唑的pKa值更有利于发生质子化（pKa为5），但所有PPI的pKa

10、都远高于1，因此，在胃壁细胞pH为1的酸性分泌小管中，任何一种PPI的解离速度相差无几，由此造成的解离时间也仅有数分钟的微小差别，相对于Tmax的差异来说，如此微小的解离时间差别不会对PPI起效时间造成显著影响。此外，埃索美拉唑系微囊化制剂，在胃内先崩解成抗酸微囊，再转运均匀分布于十二指肠和小肠，有利于其快速吸收，而其他PPI均为肠溶制剂，在肠道内才开始崩解，这可能也是埃索美拉唑吸收迅速、起效较快的原因之一。论坛报：如何看待PPI与抗血小板药物氯吡格雷之间的互相作用？梁茂植：两者的相互作用主要与CYP2C19及其基因多态性有关，但现有的国际临床研究并未得出一致性结论。目前FDA未明确提出禁止两

11、者合用，仅提醒临床医师在应用氯吡格雷时应考虑基因多态性问题，与PPI合用时也须谨慎。国内常见质子泵抑制剂的简单对比分析徐 涛河南中医学院第一附属医院：【摘 要】 本文对几种国内常见的质子泵抑制剂做了简单的对比分析。发现每种PPIs又各有特点。奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑高。泮托拉唑在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定。雷贝拉唑无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，由于具有代谢上的优势，相同剂量比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异较小，疗效较稳定。【关键字】

12、质子泵抑制剂；奥美拉唑；兰索拉唑；泮托拉唑；雷贝拉唑；埃索美拉唑；艾普拉唑质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质是一种H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来

13、临床应用广泛、疗效最好的药物。一、常见质子泵抑制剂及其分类自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，全球已有9个PPI产品上市。这些PPI产品上市的详细情况请见表1。从药理学角度可以把PPIs分为两代：第一代PPIs包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。这些药物都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需多次用药后（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacid breakthrough,NAB)，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显；第二代(新一代)PPIs如雷

14、贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、莱米拉唑等则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，没有明显的NAB，能24小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少 李瑜元.质子泵抑制剂研发新进展.中国处方药,2006.5.NO.50:30-32 李骢.夜间酸突破现象分析.国外医学消化系疾病分册,2003,23(5):288-290.。表1 全球已上市的PPIs产品通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家上市时间奥美拉唑/omepramzole 洛塞克/Losec 瑞典Astra Hassie 瑞士 1988 兰索拉唑/lansoprazole 达克普隆（Takepron） 日本Takeda 法国 1991

15、 泮托拉唑/pantoprazole 泰美尼克（Pantotoc） 德国Byk Gulden 德国 1994 雷贝拉唑/rabeprazole 波利特（Pariet） 日本Eisai 日本 1997 埃索美拉唑/esomprazole 耐信(Nexium) 美国Astra Zenca 英国 2000 Revaprazan（酸泵抑制剂） Rebanex 韩国Yuhan 韩国 2007 艾普拉唑/Ilaprazole 壹丽安（Aldenon） 韩国Il-Yong (丽珠集团获得知识产权)中国 2008 右兰索拉唑/DexlansoprazoleKapidex 日本Takeda 美国 2009 莱米

16、诺拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化学制药公司和 Kyorin Pharm公司日本2010二、国内常见的质子泵抑制剂药理学比较目前，国内常用的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其中奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPIs，雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑属于第二代PPIs。现将这几种PPIs的优劣势分析如下，以便临床上更合理的应用。PPIs临床主要用于：消化性溃疡、胃食管返流性疾病（GERD）、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison综合征）、并与抗菌药合用根除Hp。1消化性溃疡3. 艾普拉唑临床协作组.艾普拉唑肠溶片治疗十

17、二指肠溃疡的多中心随机、双盲、阳性平行对照临床研究.中华消化杂志2009年8月第29卷第8期:542-546.PPIs均为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管，在小管胞腔中的酸性环境下，与H+结合，进一步形成活性产物，一般为磺酰胺基化合物，与质子泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使平pH值24h维持稳定，所以，PPIs日服1次，药效可持续24h。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。奥美拉唑：口服20mg/d，治疗十二指肠溃疡，疗程2周，愈合率一般

18、为7580%，疗程4周愈合率为90%以上；治疗胃溃疡，疗程4周愈合率为7080%，疗程8周愈合率为90%以上。兰索拉唑：治疗十二指肠溃疡，口服30mg/d，与口服奥美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治疗胃溃疡，与奥美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奥美拉唑。泮托拉唑：治愈率与奥美拉唑及兰索拉唑相似。雷贝拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，但对症状的改善要强，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善症状，而奥美拉唑通常需要12天才能缓解症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。埃索美拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，口服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓

19、解症状。艾普拉唑：口服5mg/d的治疗效果于奥美拉唑20mg/d相当，但疗效与剂量无明显线性关系。2 GERD3. 秦咏梅,孙屹峰,张超贤等.艾普拉唑治疗难治性胃食管反流病62例.华北国防医药2010年8月第22卷第4期:331-333.奥美拉唑：为一线治疗药物，口服2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。兰索拉唑：口服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同，但在缓解症状方面优于奥美拉唑。泮托拉唑：口服40mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似。雷贝拉唑：口服20mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相似，抑酸作用要比奥美拉唑强，口服20mg/d对白天或夜间发生的严重（甚至非常

20、严重）烧心症状的缓解作用要优于奥美拉唑40mg/d，能在服药后24h即有非常显著的持续抑酸效果，已成为国内对GERD症状控制按需治疗的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奥美拉唑高，具有更快、更强、更持久的抑酸能力。艾普拉唑：口服5mg/d要比泮托拉唑40mg/d疗效好。3 Hp感染3. 刘杰,龚利平,赖福英. 艾普拉唑联合莫西沙星三联根除幽门螺杆菌疗效观察.中华消化内镜杂志2010年11月第27卷第11期:597-598.PPIs抗幽门螺旋杆菌的作用表现在两个方面：（1）直接抑制Hp。其机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp的作用。（

21、2）PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。奥美拉唑：三联疗法（奥美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为7996%。兰索拉唑：三联疗法（兰索拉唑30mg bid+阿莫西林500mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为95.5%，抗Hp作用比奥美拉唑要强。泮托拉唑：三联疗法（泮托拉唑40mg bid+阿莫西林1000mg bid+甲硝唑

22、400mg bid），1周或2周疗程对Hp根除率均在85%以上，但1周疗程不良反应少。雷贝拉唑：三联疗法（雷贝拉唑10mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率为85.0%，与奥美拉唑相似，但溃疡愈合率要高于奥美拉唑。本品合用两种抗菌药安全有效，但合用1种抗菌药的疗效不好有效率仅为60%左右。埃索美拉唑：三联疗法（埃索美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率85.0%，溃疡愈合率90%，与奥美拉唑相似，但无需追加单药3周，因此更加方便和经济。艾普拉唑：三联疗法（艾普拉唑5mg b

23、id+莫西沙星400mg bid+克林霉素500mg bid），疗程1周，Hp根除率90.9%，比奥美拉唑要强。4 持续时间持续作用时间方面，服用标准剂量的PPIs 第5天，胃内pH4持续时间：埃索美拉唑为14.0h，雷贝拉唑为12.1h、奥美拉唑为11.8h、兰索拉唑为11.3h、艾普拉唑为11.0h、泮托拉唑为10.1h 彭安邦,石巍,廖爱军等.埃索美拉唑治疗胃食管反流病与奥美拉唑对照研究.中华现代内科学杂志,2005年第2卷第4期:315-316.作者简介：徐涛（1981-），男，河南省郑州市人，本科，药师，临床药师（消化）。在化疗中，消化系统的辅助用药应用很多，像胃粘膜保护剂、质子泵抑

24、制剂、止吐药物、保肝利胆药物、止泻缓泻药物，最近关注这方面，所以总结了一下，各位老师批评指正。PPIS各药物的区别：（1）药效学活化速度不同 雷贝拉唑奥美拉唑、兰索拉唑泮托拉唑起效时间不同 雷贝拉唑 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑（2）药动学 奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑主要经CYP2C19和 CYP3A4代谢 泮托拉唑： （1）药动学呈线性特征； （2）对壁细胞的选择性更专一，在弱酸性环境更稳定； （3）与肝脏细胞色素P450的亲和力较低，因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少。 雷贝拉唑： 代谢主要经非酶途径, 仅有少量经CYP2C19 和3A4代谢为去甲基雷贝拉唑和砜

25、类代谢物排出体外, 因此与经此酶代谢药物无临床意义的相互作用。 埃索美拉唑：奥美拉唑S异构体，同奥美拉唑相比，半衰期长，生物利用度和血浓度高，但更少由CYP2C19代谢，个体差异 低于奥美拉唑、兰索拉唑。相互作用PPIs可与多种药物发生相互作用，但具有临床意义的较少，主要作用机制有两类：（1）抑制胃酸分泌使胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收-对所有的PPIs 伊曲康唑、酮康唑：伊曲康唑、酮康唑只有在上消化道的酸性环境中才能吸收 铁剂：铁剂以亚铁离子形式在十二指肠及空肠近端吸收，胃酸有助于铁吸收，PH升高，铁吸收减少。 地高辛：降低胃液酸度, 可能减少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危

26、险（2）通过肝药酶CYP450 ，影响经其代谢的其他药物-奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑肝药酶抑制剂或底物：苯二氮卓类（安定）、华法林（R-华法林，低活性）、硝苯地平；当本品与克拉霉素或红霉素合用时，奥美拉唑的血药浓度会增加。但与甲硝唑或阿莫西林合用时，无相互作用。奥美拉唑（每天40mg）使伏立康唑（CYP2C19底物）的Cmax和AUC分别增加15%和41%。伏立康唑使奥美拉唑的AUC增加280%（3 每日口服奥美拉唑2040mg并不影响其他相关的CYP同功酶，与下列酶底物无代谢性相互作用，CYP1A2（咖啡因、非那西丁、茶碱）、CYP2C9（S-华法林、吡罗昔康、双氯芬酸和萘普生）、CYP

27、2D6（美托洛尔、普萘洛尔）、CYP2E1（乙醇）和CYP3A（环孢菌素、利多卡因、奎尼丁、雌二醇、红霉素、布地奈德）。（4）包括奥美拉唑在内的质子泵抑制剂不应与阿扎那韦合用。奥美拉唑（40mg，每天一次）与阿扎那韦300mg/利托那韦100mg合用会降低健康人群阿扎那韦的暴露量（AUC，Cmax和Cmin约降低75%）。阿扎那韦剂量增加至400mg不能补偿奥美拉唑对阿扎那韦暴露量的影响。（5）氯吡格雷。氯吡格雷要经过CYP2C19和3A4代谢活化，因此与奥美拉唑竞争代谢途径，合用氯吡格雷药效降低。注意事项奥美拉唑为弱碱性药物，与酸性药物接触不稳定，易分解变色，在Nacl溶液较葡萄糖溶液中稳定

28、，体积100ml为宜，静脉滴注过程中注意避光。长期使用可导致钴胺素缺乏，补充VitB12长期应用时，由于PPIs抑制胃酸，使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸，联合VC、VE。特殊点埃索美拉唑：1、本品对华法林药动学的影响不具有临床意义2、与克拉霉素合用，本品AUC增加1倍，但无需调整剂量雷贝拉唑：本药与抑酸剂同时服用或在服抑酸剂1小时候在服用会使平均血药浓度和AUC分别下降8%和6%。机制：可能是氢氧化铝、氢氧化镁具有吸附作用，影响雷贝拉唑的吸收。质子泵抑制剂的新进展 目前，质子泵抑制剂（PPI）是临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病（GERD）、吻合口溃疡和卓艾综合征（Z

29、ES）等酸相关性疾病的首选药物。PPI的主要作用机制如下： 经过十年的临床应用，第一代PPI显现出许多不足之处，如起效缓慢、疗效不稳定、病人的疗效存在显著的个体差异，而且，也存在明显的药物间相互作用。在2000年举行的欧洲消化专家共识会上，世界著名的消化专家Tygtat GNJ(荷兰)、Sachs G(美国)及Robinson M(美国)等，对第一代PPI的局限性和新一代PPI的优点及其在酸相关性疾病，特别是在GERD中的应用进行了全面的回顾和总结。第一代PPI的局限性药物的相互作用及疗效的个体差异第一代PPI（奥美拉唑、泮托拉唑和兰索 拉唑)，依赖肝细胞色素P450同工酶（CYP2C19和C

30、YP3A4）进行代谢和清除，因此，与其它经该同工酶进行代谢和清除的药物有明显的相互作用。由于CYP2C19的基因多态性，导致该同工酶的活性及第一代PPI的代谢表型发生了变异，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）之分。因此可见，第一代PPI的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著的个体差异。抑酸效果受给药时间及食物的影响给药时间对第一代PPI的24小时抑酸效果有明显影响。例如，奥美拉唑晨起服用，胃内pH3的状态约能维持14小时，如果在夜间服用，只能维持9小时；兰索拉唑晨起服用的抑酸效果也较夜间服药更强。食物对第一代PPI的抑酸效果也产生明显的影响。有研究显示

31、，空腹服用第一代PPI的生物利用度较好，药物的血浆浓度较高（最高达1.5mol/L），而进食后服药的生物利用度较差，药物的血浆浓度较低，最高只能达到0.75mol/L左右。此外，第一代PPI的吸收随剂量呈非线性增加。抑酸效果不持久第一代PPI的抑酸效果不持久，使用第一代PPI的GERD患者，夜间酸高峰症状较多见，也较严重。即使奥美拉唑或兰索拉唑每天给药2次，仍会出现夜间酸高峰现象。 （定义： NAB夜间酸突破- 口服PPI后，患者夜间胃内pH3和4时间，雷贝拉唑显著长于奥美拉唑。首次用药后，胃内pH值3和4的时间百分比，雷贝拉唑分别是54.6和44.1，奥美拉唑是36.5和24.7，而安慰剂只

32、有19.1和7.6，三者有显著性差异。抑酸作用起效快，全天维持较高的抑酸水平多项研究证实了雷贝拉唑的快速抑酸作用。观察对象服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1和第8天的胃内酸度变化（图1、2），可以看出，雷贝拉唑显著降低第1天整个24小时内的胃内酸度（P 0.001），雷贝拉唑对24小时胃内酸度的抑制率为66，而奥美拉唑为35。第8天时，虽然雷贝拉唑和奥美拉唑均仍能显著降低24小时胃内酸度，但雷贝拉唑的抑酸效果显著优于奥美拉唑。Robinson等评估了雷贝拉唑对2 500多例糜烂性食管炎患者的疗效，结果显示，64的患者在治疗第1天的白天，GERD症状就得到了完全缓解，再一次证明雷贝拉唑临床起

33、效迅速。 图1 23位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第1天胃内酸度变化图2 23位Hp阴性的健康志愿者服用雷贝拉唑、奥美拉唑和安慰剂后，第8天胃内酸度变化研究也证实，雷贝拉唑全天都可维持较高的抑酸水平，尤其在夜间。研究不同PPI对幽门螺杆菌（Hp）阴性健康志愿者夜间胃内pH的影响，结果发现，单次给予雷贝拉唑20mg就能达到较高的夜间胃内pH值，与泮托拉唑、奥美拉唑、MUPS之间有显著差异（图3）。 图3 单次给予PPI对Hp阴性健康志愿者24小时胃内PH中位值的影响在大范围患者群中抑酸效果稳定由于第一代PPI的代谢受细胞色素P450同工酶CYP2C19不同代谢型的影响，

34、因此，奥美拉唑的快速代谢可能导致某些患者的疗效较差，甚至治疗失败。泮托拉唑、兰索拉唑也受到不同程度的影响。而雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，因而不会出现这种在代谢、胃内pH效应以及临床疗效方面的变异性，可在大范围患者中取得稳定的抑酸效果（图4）。 图4 雷贝拉唑和奥美拉唑抑酸强度比较无明显的药物相互作用雷贝拉唑不经P450同工酶而主要是通过非酶代谢途径转化为硫醚，因此，极少产生药物间的相互作用。而奥美拉唑在临床上有明显的药物相互作用，会降低苯妥英、卡马西平、华法林和安定的药物清除率。雷贝拉唑与这些药之间则无明显的相互作用。雷贝拉唑的临床优势综上所述，由于第一代PPI的药代动力学特性有显著的个体差异

35、、有明显的药物相互作用、药物效用受给药时间和食物的影响、起效较慢而抑酸效果不持久，因此，第一代PPI并非临床上理想的抑酸剂。针对这些局限性，新一代PPI雷贝拉唑的优势在于：极少经P450同工酶代谢而无明显的药物相互作用；能快速持久抑制胃酸分泌，服药第1天即可缓解临床症状；由于CYP2C19遗传多态性对其临床效果无显著影响，因此，疗效无明显的个体差异，临床效果更加稳定可靠。显而易见，新一代PPI雷贝拉唑是酸相关性疾病更为理想的治疗药物。译自Eur J Gastroenterol Hepatol 2001,13(Suppl 1)PPI的药代动力学性药物相互作用值得注意 德国学者Henning等报告

36、,虽然研究证明,涉及质子泵抑制剂(PPI)的药物相互作用只有少数有临床意义,但临床医师在为胃酸相关疾病患者选择治疗时,应考虑药物相互作用的可能性,特别是经常使用多种药物的老年患者或同时应用治疗指数较低药物的患者。(Drug Safety 2006,29 769) 与组胺H2受体拮抗剂相比,PPI抑制胃酸的作用较强,持续时间较久,治愈率较高,因此被广泛用于治疗胃酸相关疾病。由于这些疾病需要长期治疗,可能使接受PPI和其他药物治疗的患者,出现临床上有意义的药物相互作用。因此,了解这种情况下的药物相互作用机制非常重要。 PPI可通过升高胃液的pH值改变其他药物在胃内的释放(例如,降低酮康唑的抗真菌作

37、用),亦可与三磷酸腺苷依赖性P-糖蛋白相互作用(例如,抑制地高辛排出)或与细胞色素P450(CYP)酶系统相互作用(例如降低辛伐他汀的代谢),影响其他药物的吸收和代谢,从而影响肠内的首过代谢和肝清除率。 基于胃液pH值改变的药物相互作用是一种群特异性效应,因此所有PPI都可能发生,但每种PPI与其他药物相互作用的特性及程度已被证实是有差异的。奥美拉唑和泮托拉唑与其他药物的相互作用研究得最为充分,许多研究证明,奥美拉唑导致药物相互作用的可能性相当大,因为它与CYP2C19的亲合力较强,与CYP3A4的亲合力较弱;而泮托拉唑与其他药物相互作用的可能性似乎较小。虽然对艾美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑的相

38、互作用情况研究得还不够充分,但有证据提示,兰索拉唑和雷贝拉唑产生药物相互作用的可能性比奥美拉唑小。 质子泵抑制剂的研究进展作者: yzg1967 发布日期: 2008-09-08近年来质子泵抑制剂的研究进展 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点

39、，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本卫材公司又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。 1、作用机制 经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的

40、药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。 1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用 在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生

41、物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。 1.2构效关系 奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并

42、与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。2、临床作用 2.1奥美拉唑 2.1.1适应证 十二指肠溃疡po,20mg/d,24周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快

43、。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。胃溃疡po,20mg/d，48周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。Zollinger-Ellison综合征po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸

44、性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与23种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。 2.1.2药物相互作用 国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。 2.1.3不良反应 胃肠道反应 包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。皮肤损害 主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，

45、223例奥美拉唑不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。神经内分泌系统多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑抑郁及耳鸣眩晕1.0%。其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。 2.2兰索拉唑 2.2.1适应症十二指肠溃疡 本品po，30mg/d，与20mg/d奥美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。对难治性溃疡一般48周可愈合。胃溃疡po,30mg/d，疗程为8周，对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4周愈合率42.0%，

46、8周为74.0%。反流性食管炎对349例患者服用奥美拉唑20mg/d与兰索拉唑30mg/d的疗效比较表明2药对食管粘膜病变的疗效相同，但在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性反流性食管炎，30mg/d兰索拉唑与40mg/d奥美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出对轻度反流性食管炎患者15mg/d是首选剂量（15mg/d治疗2周，53%患者症状完全缓解，4周后达60%）。Zollinger-Ellison综合征po，60120mg/d即可使基础胃酸分泌10mmol/h。HP兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP，与抗生素合用对HP有较强的根除作用。 2.2.2不良反应

47、 常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。 2.3泮托拉唑 本品在弱酸性的条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定。 2.3.1适应症 十二指肠溃疡po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品4080mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。反流性食管炎 林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20m

48、g/d相似，HP 本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。 2.3.2药物相互作用 与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。 2.3.3不良反应 大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。 2.4雷贝啦唑 2.4.1作用特点 本品是一种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强210倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。 2.4.2适应症 十二指肠溃疡与胃溃疡 本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：