生物技术制药：与IL-5相关的单克隆抗体药物

1、与IL-5相关的单克隆抗体药物,目 录,展望,背景简介,背景简介,研究意义,研究意义,研究意义,IL-5能特异作用于嗜酸性粒细胞，改变了E嗜酸性粒细胞的密度并促使其释放颗粒蛋白而引起气道损伤,03,02,01,支气管哮喘是一种以嗜酸粒细胞(EOS)等反应为主的气道反应性炎症和以气道高反应(AHR)为特征的疾病，有着仅次于癌症的极高的致死及致残率,研究表明白介素IL-5 通过调控哮喘发病时体内的嗜酸性粒细胞（EOS）达到影响支气管哮喘的作用，是支气管发病过程的重要影响因素,作用原理,IL-5与EOS细胞上的链，链结合，启动信号传导,背景介绍,IL-5激活STAT1，STAT3，STAT5通路，增

2、加基因表达,IL-5激活MAPK促进EOS的分化，脱颗粒以及细胞因子的产生,IL-5激活P13K通路，NF-B通路促进EOS的粘附及趋化性,IL-5单抗与IL-5结合后抑制IL-5受体链，或减弱亚单位的表达，从而抑制IL-5对EOS的激活，起到治疗哮喘的作用,美泊利,美泊利简介,2015年12月初，葛兰素史克研制的单抗药物美泊利获得美国FDA、欧盟委员会（EC）批准,美泊利是全球获批的首个也是唯一一个靶向IL-5的生物疗法,首个批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的IL-5完全人源化单抗,美泊利原理,降低嗜酸性粒细胞水平，从而减轻嗜酸性粒细胞所介导的炎症。,IL-5 通过其受体复合物在嗜酸性粒细

3、胞表面表达，调节嗜碱性粒细胞的功能，别是有关组胺释放,美泊利与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合,嗜酸性粒细胞在支气管黏膜上的积累是哮喘发病的中心机制，参与炎症反应的启动和传播,美泊利的应用,一种附加疗法配合患者 正常的呼吸药物进行用药,用药方式为每4周一次 皮下注射100mg,不适用于其他嗜酸性疾病的治疗和急性支气管痉挛或持续哮喘的缓解,不良反应包括上呼吸道感染、哮喘、头痛、鼻炎、支气管炎、鼻窦炎、病毒感染、损伤、背痛、恶心、咽炎,瑞利珠,国内研究现状,2016年3月23日FDA批准,瑞利珠单抗reslizumab 注射剂,色列梯瓦制药公司,瑞利珠原理,小鼠骨髓瘤细胞内

4、基因重组,与IL- 5相互作用,人源化IL-5单克隆抗体,作用结果,瑞利珠单抗以高亲和力（约50pM）与人体内IL-5上的89-92氨基酸结合，抑制其与IL-5R的结合，可导致嗜酸性粒细胞成熟和活化的抑制。,瑞利珠应用,作为辅助药物治疗吸入高剂量糖皮质激素仍然控制不佳的成人重度嗜酸性粒细胞哮喘,每四周静脉滴注一次，推荐剂量为3mg/Kg,不良事件包括血肌酸磷酸激酶增加，肌肉疼痛，和过敏反应,接受治疗患者中可能出现“恶性肿瘤失调”,应用,苯丽珠,苯丽珠,苯丽珠Benralizumab是阿斯利康研发的单克隆抗体，仍处于临床研究阶段的。其作用机理是能够与IL-5受体的亚基结合，耗竭嗜酸性粒细胞，起到

5、治疗哮喘的作用,治疗嗜酸性粒细胞哮喘的药物可以直接作用于IL-5，也可以作用于IL-5受体,展望,展望,基因组学、代谢组学发展，新靶点不断被发现,生物技术发展，生产成本逐渐降低,医生对单抗认识加深，用药结构改变,居民收入水平提高，医保范围拓展,特异性强，不良反应少,市场销售额连年增长,国家出台系列系列政策支持生物药的开发,人口老龄化，肿瘤、风湿患者增多,单抗药物发展前景广阔,参考文献,参考文献,1赵宇,陈忠敏. 2016年3月美国食品和药物管理局批准新药简介J. 中国新药与临床杂志,2016,(08):598-602. 2霍秀颖,李静华,封宇飞. 治疗严重哮喘新药:瑞利珠单抗J. 中国新药与临

6、床杂志,2017,(03):121-123. 3CASTRO M， ZANGRILLI J， WECHSLER ME， et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre， parallel， double - blind,randomised， placebo- controlled， phase 3 trialsJ. Lancet Respir Med， 2015， 3（5）： 355-366. 4 P

7、atricia, C, Fulkerson, Marc, E, Rothenberg. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyondJ. NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, 2013, 12(2): 117-120 5毛丽超,宋燕青,李雪松,柯巍. 新药美泊利单抗的研究进展J. 实用药物与临床,2016,(10):1306-1309. 6袁硕. 嗜酸性粒细胞增多相关疾病研究进展D.河北医科大学,2016. 7. FDA支持批准GSK单抗药物mepolizumab用于哮喘成人患者的治疗J. 临床合理用

8、药杂志,2015,(17):181. 8宋亚亚,高宝安. 美泊利单抗在重症哮喘中的研究进展J. 实用医学杂志,2015,(09):1552-1554. 9李奎. 嗜酸性粒细胞增多综合征的治疗进展D.重庆医科大学,2012. 10金璐燕,艾敏. 治疗高嗜酸性粒细胞综合征的药物美泊利单抗J. 药学进展,2008,(08):381-382. 11陈天宇,秦少云,姜克家. IL-5、IL-10及FENO三种炎性标记物诊断成人支气管哮喘的临床价值J. 临床肺科杂志,2016,(10):1887-1889+1906. 12郑耿龙,洪镇佳,麦瑞琴,吴映娥. 血清IL-10IL-5和ECP水平测定在支气管哮喘

9、患者诊断中的应用价值J. 中国医药科学,2016,(15):140-142.,参考文献,13顾文君,刘姣姣,底胜峰. 血清IL-10、IL-5和ECP水平测定在支气管哮喘患者诊断中的应用价值J. 中国妇幼健康研究,2016,(S1):211. 14牛小群,李永霞,董昭兴,陈敏,曹宇. 支气管哮喘患者血清中IL-5、Cys-LTs水平J. 中国老年学杂志,2013,(22):5701-5703. 15江荣林. IL-5、Eotaxin与支气管哮喘J. 国外医学(呼吸系统分册),2004,(01):18-20. 16 Varricchi G, Senna G, Reslizumab and Eosinophilic Asthma: One Step Closer to Precision Medicine?J. frontiers in immunology, 2017 Mar 10;8:242 17 Pelaia G, Vatrella A, Role of biologics in severe eosinophilic