文献检索论文 小分子物质与DNA的相互作用的配合物研究

1、文献检索结课论文用斌 F疣Henan University ot Urban Construction文献检索结课论文院:化学与材料工程学院业:化学工程与工艺名:任静口号:101216111完成时间:2016年12月文献检索结课论文摘要DNA是生物体遗传信息的载体，具有存储和传递信息的功能。对 DNA的研究是生命科学研究中一个极其重要的方面。DNA是大多数抗癌，抗病毒试剂在体内 的主要靶向分子。恶性肿瘤现已成为人类死亡的主要原因之一，寻找抗肿瘤药物己经成为药学研究的重大课题。而所有细胞和病毒中都含有DNA DNA在生物遗 传中具有特殊功能，能否行使正常的遗传功能依赖与其他分子的物理，化学相互

2、作用。小分子物质,特别是一些药物分子,与DNA的作用,影响到DNA的生理和物 理化学性质,改变了 DNA的转录和作用模式。因此，研究小分子物质与DNA的相互作用的配合物有助于人们对 DNA与蛋白 质相互作用模式的了解，并且对一些致癌化合物的致癌机理，抗癌药物的药理和毒性,以及新型药物的设计合成方面都有很大的意义。在医药研究中，DNA与靶向 分子相互作用的研究不仅对阐述一些抗肿瘤、抗病毒药物及致癌物的作用机理 而且对进一步指导人工核酸的合成及 DNA高级结构的研究具有重要意。关键词：抗肿瘤、DNA配合物、作用模式、转录3AbstractDNA is the carrier of biologic

3、al gen etic in formatio n, has the fun cti on of store and tran smit in formati on. The study of DNA is a very important aspect in the life scie nee research. DNA is most an tica ncer and an tiviral reage nts mainly target molecules in the body. Malig nant tumor has become one of the main causes of

4、huma n death, look ing for an titumor drugs has become a major subject of p harmaceutical research. And all con ta in DNA in cells and viruses. DNA has sp ecial fun cti on in the biological in herita nee, can exercise the no rmal gen etic fun cti ons depend on the p hysical with other molecules, che

5、mical in teracti ons. Some small molecules, esp ecially drug molecules, and the role of DNA, affect the p hysical and the chemical and p hysical prop erties of DNA, cha nged theDNA tra nscri pti on and role model.Therefore, the research of the in teracti on of small molecules with DNA compi exes can

6、 help people un dersta nding of DNA and p rote in in teracti on p atter n, and the carc inogenic mecha nism of some can cer-caus ing compoun ds, p harmacology and toxicity of an tica ncer drugs, as well as the desig n of the new drug syn thesis asp ect will be of great sig ni fica nee. In medical re

7、search, targeted molecular in teracti on of DNA with the research of this paper not only some an titumor, an tiviral drugs, and carc inogenic mecha ni sm, and to further guide the artificial nu cleic acid syn thesis and DNA structure of senior research has the imp orta nt mea ning.Key words: antitum

8、or、 DNA、 complexes、 Role model、 transcription目录1. 抗肿瘤1.1药物市场1.2天然药物1.3未来展望2. DNA.2.1基本行为2.2作用研究3. 配合物3.1研究意义3.2合成方法3.3研究进展4. 作用及转录4.1作用意义4.2作用模式4.3 DNA转录5. 结论文献检索结课论文1.抗肿瘤恶性肿瘤现已成为人类死亡的主要原因之一，寻找抗肿瘤药物己经成为药学 研究的重大课题。近年研究表明某些榭皮素金属配合物不但抗氧化活性比棚皮素 强,而且其抑制肿瘤细胞生长的作用也比棚皮素强。然而目前榭皮素金属配合物 抗肿瘤的作用机制还不清楚。它们能否诱导肿瘤细胞

9、凋亡，其信号转导通路，作用 靶点等科学问题还有待探索研究。本课题利用生物化学、细胞生物学、药学、计 算化学等多学科交叉手段，主要研究了棚皮素金属配合物对肿瘤细胞凋亡的影响 及其与结合和催化断裂作用，探讨了棚皮素金属配合物诱导肿瘤细胞凋亡的作用 机制及其与相互作用的机理。1.1药物市场尽管细胞毒类抗肿瘤药物存在治疗窗窄、毒副作用大的缺点，由于相比分子 靶向药物高昂的价格和相对较小的应用范围，目前临床使用的抗肿瘤药物中细胞 毒类抗肿瘤药物仍然占有很大的比例，国内外的医药企业、科研院所也十分重视 这类药物的研究，近十年先后有不少新的高效、低毒的细胞毒类药物上市。1.2天然药物天然产物是药物研究中先导

10、化合物的重要来源，通过天然产物有效成分结构 修饰,寻找疗效更好的药物已成为抗肿瘤药物研发的主要途径之一。喜树碱、长 春碱、紫杉醇等是20世纪发现的极具代表性的抗肿瘤天然活性成分，以它们为母 体开发出10多个高效的抗肿瘤药物，在临床上得到了广泛应用。世界各国对抗肿 瘤天然产物药物的研发十分重视，近年来细胞毒类药物的研究也以天然产物类似 物抗肿瘤药物的研究为主体，先后有3个抗肿瘤天然产物药物上市。近10年来抗肿瘤药物研究的一个重大进展是针对肿瘤细胞内信号转导通路 的分子靶向性抗肿瘤药物的出现。传统细胞毒类药物主要作用于 DNA和RNA致使 其选择性低、毒性大。而肿瘤细胞中多种信号转导通路的关键组分

11、与正常细胞存 在巨大差异，靶向这些组分的抗肿瘤药物不但能降低毒性，而且可实现个体化治 疗,使治疗效益最大化。其中Novartis制药公司研发的选择性酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼是首个分子靶向肿瘤生成机制的抗肿瘤新药,2001年被FDA批准 上市用于治疗慢性骨髓性白血病10。甲磺酸伊马替尼的成功标志着分子靶向性 抗肿瘤药物正式进入临床应用，推动了各国对分子靶向性抗肿瘤药物的研究。1.3未来展望抗肿瘤药物的研究经过60多年的发展取得了显著进展，特别是分子靶向性 药物的成功上市，肿瘤患者生存时间明显延长，生活质量得到了提高，尤其对白血 病、恶性淋巴瘤等肿瘤的治疗有了突破，但是,人类对危害生命健康最

12、严重的、占 恶性肿瘤90%以上的实体瘤仍然缺乏高效、特异性强的药物。近几年开发出了一些治疗效果较好的靶向药物，它们相对于传统的细胞毒类药物毒副作用小，有着 非常好的发展前景。但由于靶向药物治疗仅对那些表达靶向分子的肿瘤患者有治 疗效果,应用范围相对较小，特别是临床应用最早的单一激酶靶点的靶向性抗肿 瘤药物非常容易产生耐药性，限制了其在临床的广泛应用。而细胞毒类抗肿瘤药 物尽管存在治疗窗窄、副作用明显的缺点，但鉴于分子靶向药物高昂的价格和较 小的应用范围，在相当长的一个时期内细胞毒类药物在肿瘤化疗中仍将扮演着不 可或缺的非常重要的角色。102. DNA2.1基本行为脱氧核糖核酸是一类很重要的生命

13、物质，是生物体遗传信息的载体，对DNA勺研究是生命科学研究中一个极其重要的方面。随着生物科学技术的飞速发展,生物化学这门边缘学科取得了快速的发展。上世纪八十年代以来DNA的电分 析化学研究范围已扩大到对 DNA的结构和形态碱基序列，DNA与其它能识别特定 碱基序列的小分子相互作用的研究，如：各类金属离子、金属鳌合物、小分子物质 等QNA传感器和有关DNA序列识别的研究,以及对研究DNA勺损伤,基因诊断等 方面都具有重要意义。进入九十年代，随着人类基因工程组的完成，功能性基因的 解析技术研究成为目前研究的热点之一，而DNA芯片技术作为目前世界范围内最引人注目、发展最快、最具实用价值的解析技术之一

14、，受到了众多电化学工作者 的青睐。另外QNA的电化学研究在临床诊断上也起了很重要的作用。2.2作用研究DNA与金属物质的相互作用一些金属离子，特别是一些过渡金属离子，它们 能与DNA发生缔合作用,使某些DNA勺结构发生改变.与DNA能发生作用的金属物 质主要有以下两类：一、金属配合物无机金属配合物金属叶琳配合物铂配 合物其它过渡金属配合物；二、金属离子，比如:稀土金属离子的研究发现，碳等 离子的正电荷可以使 DNA集结,浓缩,并进一步产生沉淀。但如果在溶液中存在 氮、镁等一价或二价离子时，就可以抑制DNA的集结。科学家利用循环伏安法和 电化学发光方法研究了氧与小牛胸腺 DNA之间的作用，发现其

15、氧化形式的作用更 强烈。合成了配合物，并研究了它们与小牛胸腺 DNA勺相互作用。利用旋转圆盘 电极，研究了金电极上护十与 DNA的作用，并根据扩散控制和电化学控制下得到 的各种参数，对它们的作用模式进行了讨论。DNA分子很容易在电极表面发生吸附。 DNA在汞电极表面的吸附发生在很宽 的电势范围热变性的单链DNA分子能强烈的吸附于汞电极表面,质子化的DNA分 子更是如此而以DNA分子发生电还原反应后的产物的吸附能力最强。未变性的双链DNA分子的吸附与吸附电势密切相关。DNA勺饱和表面浓度依赖于电极所带电荷的性质。在一定电势范围当DNA分子在带负电荷的电极表面吸 附时,仍保持其双螺旋结构；在带正电

16、荷的电极表面吸附时，DNA分子舒展地躺在 电极表面。一尽管DNA分子带大量负电荷，但DNA分子在带正电荷表面的吸附比 在带负电荷表面的还弱。吸附在电极上的DNA分子的构象在一定电势下会发生改 变。影响DNA双螺旋结构的因素很多，诸如电场、离子氛的改变、因吸附引起的DNA分子水化层的改变等等,影响很复杂。另外DNA解旋的难易程度还与其核普 酸饿序列密切相关。3. 配合物3.1研究意义随着研究的不断深入，人们发现在一些金属蛋白和酶的活性部位中， 存在着 许多桥联多核配合物，这些多核配合物中的金属离子参与生物体重要的生命活动 以及生理功能16。在合物与DNA相互作用的研究中，人们对单核配合物的DNA

17、键合活性研究较多，而多核配合物及聚合物在此方面的研究还比较有限。但是，多核配合物因具有多金属中心，多作用靶点，以及较好的DNA键合性质，极大 的激起了人们的研究兴趣。草酰胺桥联多核配合物因具有新奇多样的拓扑结构和 作为功能材料的潜在应用价值，无论在药物分子设计或是分子磁性材料研究中都 具有非常重要的作用。目前，草酰胺桥联配合物主要用于磁学性质的分子材料尤 其是分子基磁体的研制，而有关其生物活性的研究报导还不多见， 国内仅针对其 抗菌活性和模拟水解酶的功能作了初步研究。研究表明草酰胺桥联配合物有较强 的抑菌抗炎活性，其与表面活性剂形成金属胶束可催化磷酸酯和羧酸酯的水解。此外，该类配合物还表现出一

18、定的切割 DNA作用及抑制肿瘤细胞增长的作用。因此，设计合成新型草酰胺配体及其配合物，并研究其结构性质及生物活性, 可为获得临床上更为有效的无机药物提供一定的理论指导。3.2合成方法桥联多核配合物的合成方法在多核配合物的合成中，桥联配体、金属离子和端基配体的选择至关重要14，随着对功能配合物研究的不断深入，人们设计、 合成了许多新型桥联配体及配合物， 在众多的配体中，草胺酸类、草酸根类等配 体及其配合物发展的最快24。合成多核配合物的方法很多，常用的方法包括： 使用多齿配体合成多核配合物，以配合物作配体合成多核配合物，自发自组装方 法，单核配合物的聚合，直接由多原子桥基直接合成多核配合物， 络

19、合双金属盐 法，EDTA类螯合法等，本文主要采用以多齿配体合成配合物和以配合物作配体 合成配合物的方法合成多核配合物。使用多齿配体合成多核配合物该方法是以结构中含有多个配位原子，可提供 多个配位中心及桥联原子的配体直接与金属离子和端基配体反应合成多核配合物。此法包括分步法和同步法两种，前者是指配体先与一种金属离子反应后， 再 与另一种金属离子反应；后者则是配体同时与两种金属离子反应， 采用后法合成异核配合物时，要充分考虑配体的中心选择性。 使用多齿配体合成配合物时，即可合成同核配合物又可合成异核配合物,因此该法是合成多核配合物最常用的方法之一。以配合物作配体合成多核配合物以“配合物作配体”的方

20、法是目前合成多核配合物最为有效的方法之一，1967年首次提出了“配合物作配体”这一概念,并运用该方法成功得到了异双核配合物。的用于多核配合物及配位聚合物的合成。近年来，以配合物作配体的方法被广泛一系列性质独特的新型多核配合物通过该法被合成出来，需要说明的是在应用此法时必须考虑到所形成配合物的稳定 性。3.3研究进展N,N -双取代草酰胺配体及其配合物的研究进展在合成多核配合物的桥联 配体中，草酰胺类配体因结构独特、配位模式灵活等特点，不仅可以作为单齿配 体而且还可作为多齿配体与金属离子配位， 形成单核或多核配合物，并且由于草 酰胺上去质子的氮原子的强供电子能力，使其形成的金属配合物比较稳定。然

21、而, 此类配体的溶解性差且易水解，不利于人们对其结构活性的研究。 为此，人们又 设计合成了 N,N-双取代草酰胺，这类新型草酰胺配体的溶解性好且不易水解。 作为多功能桥联配体，N,N-双取代草酰胺因其与金属离子多变的键合模式和有 效的桥联功能在设计、合成多核配合物中具有一定的代表性。它可以通过变换草 酰胺上氨基取代基调控其与金属离子的配位能力，以合成需要的单核或多核配合物及聚合物31。另外，这类配体的显著特点之一就是易于进行顺-反构型的转 换，使其可用于设计具有拓展结构的分子材料。因此，在多核配合物的研究中，N,N-双取代草酰胺及其衍生物引起了人们的广泛关注。 这类草酰胺配体按照氨 基取代基的

22、不同，可分为：对称草酰胺和不对称草酰胺，我们主要研究不对称草 酰胺及其配合物。4. 作用及转录4.1作用意义众所周知，核酸是重要的生命物质基础，在生物体的生命活动中具有重要 作用。其主要分为：脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）,前者是一种柔性生物 大分子，是遗传信息的携带者，具有储存传递遗传信息的功能。 DNA靶向分子是 很重要的药物选择对象，以DNA乍为药物作用靶点是有效的新药设计和药物筛选 手段。许多预防和治疗癌症的药物都是以 DNA乍为靶点设计合成的。金属离子在 生物学和医药学中具有非常重要的作用， 其不仅对神经系统有重要影响，而且还 可以对DNA生损伤，导致细胞变异。金属配合物

23、不仅可以用作新型诊断和治疗 药物，而且还可作为DNA探针用以研究DNA勺结构。了解金属离子及其化合物与DNA勺作用机制，是揭示其抗癌机理、合成新的抗癌药物的关键。研究金属配合 物与DNA勺相互作用，有助于人们理解DNA勺结构特性、基因突变、疾病的来源、 药的抗癌机理；并对药物体外筛选、指导新药设计、减少药物毒副作用及探索配 合物在抗肿瘤药物和其他领域的应用等具有重要意义。4.2作用模式金属配合物与DNA的键合模式研究小分子与DNA勺作用方式，对了解药物的抗癌机理，疾病的发病机制及指导新药设计具有重要意义， 国内外都在致力于 各种抗癌配合物与DNA乍用机理的研究。目前认为配合物与DNA勺键合模式包括: 非共价结合、剪切作用和共价结合三种。4.3 DNA转录非共价结合模式根据小分子与DNA乍用位点的不同，可将非共价结合分为三种模式：静电结合、沟槽结合和嵌插结合。其中静电作用是指带负电荷的小分子与带正电荷的磷酸骨架之间非特异性结合,这种作用方式发生在DNA双螺旋结构DNA的大沟或小沟的碱基对边缘直抑制DNA的复制；插入作用是指DNA的外侧，无选择性；沟槽作用是指小分子与 接发生作用，非嵌插的束缚住 DNA分子，DNA的碱基对之间插入平面或几乎平面的芳香环，这种作用方式是药物分子与之间发生作用的主要作用方式之一，女口：蒽环