带状疱疹,你真的懂了？(强烈推荐!!)

1、.带状疱疹，你真的懂了？（强烈推荐！） 相关疾病：带状疱疹水痘感染性心内膜炎在决定写这篇文章之前，我听过几个不同的人关于带状疱疹的几个不同说法。为了尽量减少文章篇幅，我只把核心观点提炼出来。如下所述：第一个说法是，带状疱疹得过一次就可以获得终生免疫，基本上不会再患了。第二个说法是，有的人没有患过水痘，直接患上了带状疱疹。第三个说法是，水痘-带状疱疹感染的小孩表现为水痘，而如果感染的是成人，则表现为带状疱疹。在对问题进行深入阐述之前，我先对上述三种观点予以否定。第一，带状疱疹是不存在终生免疫的，否则临床上怎么会有那么多的人一而再，再而三地患上带状疱疹呢？第二，之前没有得过水痘的人，也就是初次感染

2、水痘-带状疱疹病毒的人，他的皮损表现不可能是带状疱疹，而是表现为水痘。第三，皮损的表现究竟是水痘，还是带状疱疹，跟发病时的年龄没有什么关系，换句话说，假如一个孩子患过一次水痘，机体会获得对水痘的终生免疫，他将不会再患水痘，而如果过了一两年（这种可能性当然很小，我只是举了一个比较极端的例子），他不幸再次被感染，则就是潜伏在他体内的病毒被激活所致的，这时就可以表现为带状疱疹，这里所说，没错，只是一个孩子。其实，这些问题，我读本科学皮肤性病学时，也是一知半解的，没有完全弄明白。但是现在工作了，觉得有一些东西非得去问个究竟不可。于是，自己坐下来，开始查询资料。查最新的文献。看最新的观点。我想，任何的学

3、习，没有坐下来的精神怕是不行的。今天，就是想把自己查询资料掌握的一些知识跟大家分享一下。我想对于你们深入理解带状疱疹会有所帮助。要深入理解一个疾病，不得不去关注的一点就是它的发病机制。那么带状疱疹的发病机制到底是什么？我们可以下面几个角度来认识。以下，参考文献：中国医学文摘皮肤科学2017年2月第34卷第1期里面的文章-带状疱疹发病机制的研究进展。先简要地了解一下水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV，后面简称VZV) 的一些基本特征。VZV有嗜神经性和嗜皮肤性两种特性。首次感染病毒之后，主要表现是水痘和潜伏状态。潜伏状态的VZV，受到一些诱因的刺激后，发生激

4、活，而大量地复制，进一步在一些周围感觉神经及其所支配的单侧皮节处发生免疫反应，导致红斑、簇集性水疱以及神经痛。带状疱疹( herpes zoster，HZ) 是VZV感染人体之后，潜伏在神经节里面的VZV受到一些诱因激活之后的表现，它可以发生在大约20%的健康成人和大约50%的免疫力低下的人群。免疫功能正常的儿童及成年人，在HZ愈合后，一般不会发生并发症，但是如果患者的细胞免疫功能弱，则容易并发其他系统疾病，如肺炎、肝炎、脑脊髓炎、血管病变等，尤其是带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia，PHN) 给患者的身心健康和生活质量造成了严重影响。VZV感染神经元之后便开始复制

5、，当神经元细胞停止凋亡时，便建立起潜伏感染的状态。当宿主免疫功能低下时，VZV 发生激活，而大量地复制，播散至皮肤或者其它组织器官，发生HZ。当前的研究表明VZV的开放式阅读框(open reading frame，OF )所编码的一些特殊蛋白质分子 、微小NA ( miNA ) 和模式识别受体等信号分子调节VZV的复制，并在VZV的潜伏与激活中发挥作用; VZV激活后的发病由细胞免疫所主导。现在，我们从如下几个方面来深入地学习带状疱疹的发病机制。当然，谈到机制的问题，这是永远也不可能完全弄清楚的，但是对于我们进一步认识带状疱疹这个病是有很大意义的。一VZV的分子生物学特征VZV是由双链DNA

6、、衣壳、皮层与囊膜所组成的，最内层是含DNA基因组的核衣壳，最外层是来自宿主细胞膜并含病毒糖蛋白的囊膜，中间为皮层，主要是由三种即刻早期蛋白 (immediate early protein，IE) 所组成，这三种即刻早期分别是由 OF4，OF62和 OF63编码的。VZV的基因组可以分成四部分: 长单一序列(UL) 、短单一序列(US)、内部重复序列(I)和末端重复序列(T) ，包含71个OF和启动子相关序列。2/3的OF和8种糖蛋白参与病毒DNA复制、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV大部分基因均参与病毒的复制，其编码的产物按即刻早期蛋白（IE）、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏

7、感染时只表达早期蛋白基因编码的IE62和IE63，晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和糖蛋白，潜伏感染时而不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、进入人宿主细胞，在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒在细胞间的传播。 二、VZV致病过程 原发性 VZV感染时，病毒先接种于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴结内复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾等网状内皮系统器官时完成第二轮复制，形成了第二次病毒血症，广泛播散至全身。感染约 14 16d 后病毒可通过侵入毛细血管内皮细胞到达表皮，之后沿着脊髓后根或三叉神经节的神经纤维向中心移动，持久地潜伏于脊髓后根神经节的神经元中。HZ 发病通常分为三个阶段: 第一

8、阶段处于潜伏期，潜伏的VZV在神经元中再激活和免疫监视功能损伤; 第二阶段处于临床发疹期，病毒从神经节中沿神经通路释放到皮肤，此时宿主存在的记忆免疫应答增强，VZV感染仅仅局限于初次发病的皮节处，一旦记忆免疫应答减弱，则发展至第三个阶段; 第三个阶段处于临床播散期，病毒不仅累及至皮肤，而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。三、VZV潜伏机制所有的疱疹病毒都有潜伏能力，而且潜伏几乎是终身的，大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一种重要形式。研究发现病毒潜伏感染时，VZVDNA以游离基因形式存在于细胞中，并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV OF和 miNA对维持VZV 潜伏感染起着重要的作

9、用。3.1 IE在VZV潜伏中的作用VZV基因组内大多IE在病毒复制中起着重要的作用，主要通过沉默相关基因的转录与表达来维持潜伏。OF61能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的ND-10 结构分散。对VZV 在神经系统中潜伏与激活机制的研究中发现，IE4，IE62与IE63能够在VZV 潜伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内，推测这些IE可能在VZV潜伏期间由于某种原因限制入核，限制了它们对基因的反式激活功能并影响VZV自身复制。研究发现OF66 通过磷酸化阻止IE62进入细胞核发挥反式激活作用，同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility

10、complex，MHC)-I 表达，参与病毒免疫逃逸。IE4与IE63对VZV潜伏感染的建立是必不可少的。有学者利用SCID 人鼠嵌合感染模型对IE 进行了研究，发现潜伏感染时IE62和IE63表达下调，究其原因是IE 具有抗神经元细胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵时能存活于神经元细胞，病毒得以在宿主细胞内大量复制。32 miNA 在VZV潜伏中的作用miNA是一种由22个核苷酸构成的非编码单链NA，通过与靶向信使NA互补结合，导致mNA降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现VZV miNA缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点，使得潜伏相关OF编码mNA不被降解，维持病毒潜伏。miNA 有上百种

11、，不同miNA发挥不同 的 调控 作 用，研究发现其中mi-190b，571，1276，1303，943和661这七种miNA分子水平的变化可作为HZ发病的潜在标志。有学者认为，HZ患者循环系统中的miNA能调控多种信号通路途径诱导病毒的复制，参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如当miNA21表达上调时，通过激活信号传导及转录激活因子3(signal transducer-sand activators of transcription，STAT3) 信号通路促进VZV的复制，进一步研究发现VZV编码的miNA能通过调控核因子-B通路抑制IL-6和IL-10等抗病毒细胞因子表达，逃避宿主免疫

12、监视。四、VZV 激活机制 神经元细胞和角质形成细胞不仅作为VZV感染的靶细胞，同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV通过免疫调节机制使靶细胞表面MHC-，MHC-和细胞间黏附分子-1(intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1) 等免疫分子表达下调，降低T细胞活化相关信号分子表达，导致T淋巴细胞活化、增殖能力下降，使得VZV感染的靶细胞逃避T细胞的免疫识别，病毒被再次激活。VZV激活是发生HZ的关键，随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸润、细胞因子的释放及T淋巴细胞亚群的相互作用，最后导致神经、皮肤组织的损害。41模式识别受体VZV 激活后

13、，固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线，通过模式识别受体识别、结合VZV病原相关分子模式，激活下游信号转导通路，分泌细胞因子产生免疫应答。模式识别受体包括Toll样受体(Toll-like receptors，TLs) 、C型凝集素样受体、NOD 样受体和视黄酸诱导基因样受体，其中 TLs是研究最为深入的模式识别受体，识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究发现TL9作为VZV细胞信号“传感器”，识别VZV诱导型干扰素介导非特异性免疫应答; 此外TL9通过依赖 MYD88信号传导通路介导IFN-释放，辅助Th1细胞发生特异性免疫应答。42

14、 CD4+T 细胞与 CD8+T 细胞细胞免疫功能低下是VZV再激活发展为HZ的主要原因。在组织学上，HZ发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以T淋巴细胞为主。其中CD4+T细胞和CD8+T 细胞被认为是决定VZV再激活、播散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在HZ潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV激活后，CD4+T 细胞的比例升高; 当CD4+T细胞极度缺乏时，皮损范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长，出现全身泛发性皮损。CD8+T细胞介导的免疫应答在HZ患者中起重要的免疫防御作用，Steain 等研究发现HZ患者背根神经节周围有大量

15、记忆CD8+T细胞浸润，因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致CD8+T 细胞失去细胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导HZ的发生。研究发现，VZV 激活后至出现典型皮疹前，CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降; 当开始出现皮疹时，CD4+T / CD8+T比值开始逐渐增高，直至皮损消退后比值恢复到正常范围。此外，学者发现HZ急性期CD4+T /CD8+T 比值与PHN 的发生呈负相关。因此有学者认为，CD4+T / CD8+T比值倒置可以作为 HZ患者和高危人群的免疫监视指标。43 CD4辅助性T淋巴细胞亚群CD4辅助性细胞包括Th1，Th2，T

16、h17和调节性T 细胞(regulatory T cell，Treg) 。目前HZ 发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破，Th 细胞发生偏移。有学者发现HZ患者血清中Th1与Th2 型细胞因子分泌水平增高，而Zhang等抽取HZ患者疱液进行检测得出不一样的结果，结果发现Th1型细胞因子IL-2和TNF-a 低表达，Th2型细胞因子IL-4 和IL-10高表达，Th1 / Th2比值发生偏移。以上结论说明Th1和 Th2细胞在HZ患者不同部位介导的免疫反应机制是相似的，但其介导免疫应答的强度不同，Th1细胞介导免疫防御作用强于Th2细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。Th17是不同于Th1和Th2细胞独特的CD4+T细胞亚群。Th2细胞分泌的IL-4，IL-10和IL-13等细胞因子能抑制Th17细胞分化、发育。但Agata等研究发现，HZ患者血清中Th17型细胞因子IL-17，IL-23，IL-21和Th2 型细胞因子IL-4 和 IL-12 表达水平均增高。由此说明HZ发病中占明显优势的Th2对Th17 的抑制作用下降，表现出Th2型和Th17型的细胞因子高表达，机体处于免疫耐受状态。近来 Treg细胞备受大家的关注，它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种感染性疾病中均起着重要的作用，同时与Th17 一起在病毒感染性疾病中相互调节