急性白血病概述

1、,急性白血病的分型和诊断,教学要求,1. 掌握急性白血病的概念。,2. 掌握急性白血病的临床特点。 3. 掌握急性白血病的分类。,4. 掌握急性白血病的WHO分型。 5. 熟悉急性白血病的疗效判断标准。 6. 熟悉微量残留白血病的概念。,什么是白血病？,它是怎样发生的？,在临床上有什么共同的表现？ 如何分类？ 如何诊断？,如何判断治疗效果？,急性白血病概述,一、白血病的定义,是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的,一组高度异质性疾病。,白血病细胞自我更新增强、增殖失控、,分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育 不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大 量增生累积。,What Is Leukemia?,Ca

2、ncer of the white blood cells Acute or Chronic,Affects ability to produce normal blood cells Bone marrow makes abnormally large number of,immature white blood cells called blasts,History,Means “white blood” in Greek,Discovered by Dr. Alfred Velpeau in,France, 1827,Named by pathologist Rudolf Virchow

3、 in,Germany, 1845,二、白血病的流行病学,我国发病率2.67/10 万，目前仍在上升 在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一,位,Demographics of Leukemia Patients (2001 Data),CLL 26%,ALL 11%,others 17% CML 15%,Total Reported Cases = 31,500,Sources from Leukemia, Lyphoma, Myeloma Facts 2001,CLL=Chronic Lymphocytic ALL=Acute Lymphocytic CML=Chronic Mylogeno

4、us AML=Acute Mylogenous,III. Causes,High level radiation/toxin exposure Viruses Genes,Chemicals,Mostly unknown Cant be caught,三、发病机制,白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展,及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特 征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目 前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、 CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用： 在急性白血病中约50%以上的患者可发现特,征性的非随机染色体易

5、位,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用：,第一类突变累及酪氨酸激酶,如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR- ABL融合基因,第二类突变累及造血调控相关转录因子 如APL中的PML/RAR融合基因、AML1- ETO融合基因和C/EBP突变,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）,上述两类基因突变单独发生时可分别引起 CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS- like）的造血异常,两者合并作用方可导致白血病的发生。,三、发病机制,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）,在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作,用导致CML “急变”,在M2b性急性髓性白血病中，C

6、-KIT突变可能是在,AML1-ETO基础上的再次遗传学异常,在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,三、发病机制, 总之，遗传学的不稳定性、药物和化 学物质以及环境因素等都可以成为白 血病的发病因素。,白血病的发生是一个多步骤的过程,三、发病机制,IV. Symptoms,When there are excessive white blood cells,- Infections,When there are few red blood cells:,Paleness - Anemia,When there are few platele

7、ts - Excessive,bleeding,When there are too many leukemia cells -,Leukemic infiltration,贫血,红系受抑制所致,为正细胞正色素性贫血 常为进行性贫血,出血,血小板减少和功能异常所致,常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起,颅内出血导致死亡。,M3易导致DIC,感染,白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞,的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下 降,可引致机体发热,急性白血病患者口腔真菌感染,浸润,白血病细胞侵入局部组织所致 常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛 急粒可见绿色瘤,急单可见牙龈肿胀,急单患者牙龈侵润,1.按白血病细胞

8、分化程度和自然病程 急性白血病 慢性白血病,五、白血病的分类,五、白血病的分类,2.按白血病细胞不同来源和系列,（1）髓细胞白血病,（2）淋巴细胞白血病,3.临床分类,将上述两种方法结合,六、白血病的分型 FAB分型 WHO分型 MICM分型 Morphology 细胞形态学 Immunology 免 疫 学 Cytogenetics 细胞遗传学,Molecular,分子遗传学,（一）急性白血病FAB分型,1976年由法国（F）、美国（A）、英国,（B）三国组成FAB协助组,根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染 色提出了FAB分型，将它分为ALL和,AML(ANLL),（一）急性白血病FAB分

9、型,白血病细胞30,原始细胞包括I型和II型,ANC：all nucleate cell (有核细胞百分比) NEC：non-erythroblastic cell(非红系计数),是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，,肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数 (即仅包括粒+单）,（二）急性白血病WHO分型,2000年正式提出,主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型,Steven H.Swerdlow,Elias Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类 （第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011,巨噬细胞/组织细胞肿瘤,造 血 和 淋 巴 组,织 肿 瘤,造血和淋巴组织肿瘤WHO

10、分类 (2008) AML和相关的前驱细胞肿瘤 骨髓增殖性肿瘤(MPN),髓系 淋系,骨髓增生异常综合征(MDS) MDS-MPN 髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常 前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤） 成熟B细胞肿瘤 成熟T和NK细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴增殖性病变 组织细胞和,树突细胞,树突细胞肿瘤,成人AML中国诊疗指南(2011年版),诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008,年版),诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20%,原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常,t(8;21)( q22 ; q22 ) , inv (16 ) ( p13 ;

11、q22)或t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12),AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记 2个或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酷酶(+)或丁酸 盐(+),采纳外周血或骨髓原始细胞 20%，也可用FAB分型名,称描述诊断,淋系肿瘤的WHO分型,前驱淋巴细胞肿瘤 成熟B 细胞肿瘤,成熟T 细胞和NK 细胞肿瘤 霍奇金淋巴瘤,移植后淋巴增殖性疾病(PTLD),七、实验室检查.形态学,是诊断白血病的主要依据 “白血病裂孔”现象 细胞化学染色,“白血病裂孔”现象, cluster of differentiation (CD):1982年起，人们

12、应用以单克隆抗体,鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统 一分化抗原归为一个分化群（cluster of differentiation)。人们的 CD的序号已经从CD1命名到CD339，它们广泛参与细胞的分化、 发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病 理损伤的发生发展有关。, 免疫表型是指用已知的单克隆抗体(单抗)鉴定细胞表面或细胞内,的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病 (acuteleukemia,AL)重要的生物学特征,成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某,些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段 细胞上,利用一系列CD(.)对细胞

13、系列、细胞发育阶,段做出判断,即为细胞免疫分型,七、实验室检查.免疫学,七、实验室检查.免疫学,辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判,断预后,不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判,断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度,细胞免疫分型单抗的选择,单抗两大类分类,一线用于筛选急性白血病细胞系列 二线单抗用于判断系内亚型,一组单抗中，至少包含,一种高敏感的标志,一种高特异性的标志,一线、二线单抗,CD34,HLA-DR,TdT*,非系列,B淋巴系 CD10,CD19,CyCD CD20,CD24,Cy,SmIg 22,CyD79a,CD1,CD4,CD5,CD8,T淋巴系 CD2,CyCD3,CD7

14、,CD13,CD117,MPO CD33,CD14,CD15,CD11,CD61, CD41,CD42,血型糖蛋白A,髓细胞,二线单抗,一线单抗,系列,2008版WHO对系列确认的新标准,髓细胞系,MPO+,或 单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶,菌酶),T细胞系 cCD3,或 mCD3(很少表达) B细胞系,强CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达) 或 弱CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表,达),ALL免疫学分型, T细胞系：早T前体-ALL,T细胞-ALL, B细胞系：早B前体-ALL,普通型-ALL

15、前B-ALL,B细胞-ALL,L1L2 L1L2,L1,L3,L1L2 L1L2,76,11 51,10,4,24,7 17,88,5 65,15,3,12,1 11,CD19+ HLA-DR +,CD10 + CyIg +,CyCD3 + ，CD7 +,CD2 - CD1a - sCD3 CD2 + CD5 CD8 CD4 ,B-系,早前- B-ALL CD10- 普通- B-ALL CD10 +,前- B-ALL,成熟- B-ALL CD10SIg +,T-系,前T-ALL T-ALL,儿童 成人 FAB,免疫表型,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,AML免疫学分型,CD34 ： 干细胞标志

16、，低分化,M0、M1、M2a、M5a型表达率较高。,CD13、CD15、CD33：较高分化 M2b、M3 CD14：与单核细胞白血病相关 M4、M5 MPO：为AML特有,抗血型糖蛋白A或H单抗：M6 抗血小板GP单抗：M7,AML免疫学分型,CD34: 阳性病人缓解率低于阴性病人。 CD13:阳性预后差,AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、,CD4、CD7、CD10):预后差,七、实验室检查.细胞遗传学分型,研究发现，多数急性白血病有染色体异常 AML异常核型检出率可高达93 ALL检出率大于90,多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位,等,遗传学改变与预后相关,七、实验室检查.细胞遗传学

17、分型,AML 平衡型畸形，染色体易位/倒位,不平衡型畸形，染色体数目异常,ALL 克隆性核型异常,七、实验室检查.细胞遗传学分型,髓系白血病,预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17),预后不良:5q-; 7q-; inv(3); t(3;3); t(6;9);,t(9;22); 11q23；儿童AML t(1;22),七、实验室检查.分子生物学分型,与白血病发病机制有关的基因重排及各种,融合基因,分子标志(molecular marker),可能对白血病危险程度及预后评估提供重,要信息,七、实验室检查. 生化检验,血清溶菌酶 急粒-单或急单 ,急粒 急淋 N,末端脱氧核苷酸转

18、移酶：急 淋 ,急非淋,电解质与酸碱平衡检测:酸中毒,八、急性白血病诊断流程 有白血病临床表现 血象检查 不明原因血象异常,骨髓细胞形态学检查+同时送血片 急性白血病骨髓象,确诊急性白 血病，提示 亚型,临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型,确诊急淋/急 非淋，提示 亚型,报告检测 结果,报告染色体 核型,报告检测 结果,细胞化学染色,细胞免疫学分型,其他检查,细胞遗传学分型,分子生物学分型,其他疾病骨髓象,IX. Treatment,Chemotherapy,Immunotherapy,Radiation,Bone marrow transplant,十、疗效观察,缓解标准（临床

19、和血液学）,完全缓解(complete remission，CR) 骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）,原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋) 5% 红细胞及巨核细胞系正常,M2b 型 原粒5，中性中幼粒细胞比例在正 常范围,M3型 M4型 M6型 M7型,原粒十早幼粒5 原粒、原单十幼稚单核5 原粒5，原红十幼红以及红系细胞 比例基本正常 粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核 细胞基本消失,血象,男性血红蛋白100g/L,女性及儿童血红蛋白90g/L 中性粒细胞绝对值1.5109/L 血小板100109/L,外周血分类中无白血病细胞,临床,无白血病浸润所致的症状和体征，生活,正常或接近正常。,部分缓解(partial remission，PR),骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋),5又20,或临床、血象2项中有一项末达完全缓,解标准者。,未缓解(non-remission，NR),骨髓象、血象及临床3项均未达上述标,准者。,复发标准,有下列三者之一者称为复发(rel