执业药师-药事管理与法规-药品研制与生产管理

1、第四章药品研制与生产管理单元概要一、药品研制与注册管理二、药品生产管理单元一药品研制与注册管理大纲框架药品研制与注册管理1.药品研制与质量管理规范（1）药物临床试验的分期和目的（2）DLP和GCP的基本要求2.药品注册管理和审评审批制度改革（1）药品注册和药品注册申请的界定（2）药品注册管理机构（3）药品注册分类（4）药品批准文件（5）新药监测期3.药品再评价药品再评价的管理4.中国上市药品目录集收录药品的范围和基本信息药品研制定义、特点分类知识点：药品研制1.新药研制阶段，新化学实体（先导化合物）为例：2.临床前研究阶段（1）药物临床前安全性评价研究必须在通过药物非临床研究质量管理规范（GL

2、P）认证的实验室完成。（2）安全性评价的初步目的：是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。3.临床试验阶段（1）临床试验应严格遵守药物临床试验质量管理规范（GCP）的规定。（2）临床试验分为、期。新药在批准上市前应当完成I、期临床试验例外：经批准可仅进行期、期临床试验或仅进行期临床试验新药在批准上市后应当完成期临床试验【提示】申请新药注册，应当进行“临床试验”。（3）四临床试验的目的和基本要求15B16B期型床试验的目的基本要求期临床试验观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。病例数：2030例

3、。期临床试验是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。治疗作用初步评价阶段。病例数：应不少于100例。期临床试验是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。治疗作用确证阶段。病例数：不得少于300例。期临床试验是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药上市后应用研究阶段病例数：应不少于2000例。（4）关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见内容对临床试验机构资格认定实行“备案管理”

4、。具备临床试验条件的机构在药监部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。受理临床试验申请后一定期限内，药监部门未给出否定或质疑意见即视为同意。临床试验主要研究者应具有高级职称，参加过“3个以上临床试验”。注册申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。鼓励社会力量投资设立临床试验机认证。【考题.B型题】A.期临床试验B.期临床试验C.期临床试验D.期临床试验药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期1.初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于（）。正确答案B答案解析I期临床试验是初步的临床药理学及人体安

5、全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据；B当选。2.新药上市后的应用研究阶段属于（）。正确答案D答案解析期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等；D当选。3.药物治疗作用初步评价阶段属于（）。正确答案A答案解析期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据；A当选。知识点：质量管理规范（GLP）和（GCP）（一）药物非临床研究质量管理规范（GLP）1

6、.2017.9.1日起施行的非临床研究质量管理规范适用：申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究，药物非临床安全性评价研究的相关活动应当遵守该规范。【提示】以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究活动，参照规范执行。2.研究机构应当制定与其业务相适应的标准操作规程，以确保数据的可靠性。【提示】公开出版的教科书、文献、生产商制定的用户手册等技术资料可以作为标准操作规程的补充说明加以使用。3.专题负责人应当确保研究所有的资料，在研究实施过程中或者研究完成后及时归档，最长不超过两周。4.档案保存期用于注册申报材料的研究档案保存期应当在药物上市后至少五年未用于注册申报材料的研究

7、（如终止的研究）档案保存期为总结报告批准日后至少五年其他不属于研究档案范畴的资料应当在其生成后保存至少十年（二）药物临床试验管理规范（GCP）1.临床试验前的准备（1）药物临床试验必须有充分的“科学依据”。（2）在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。2.实验用药品的管理与试验质量保证（1）临床试验用药物不得销售。（2）试验用药物应有适当的包装与标签；使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。（3）使用记录应包括：数量；装运；递送；接受；分配；应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。3.多中心试验（1）多中心

8、试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。（2）多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。【考题.B型题】A.期临床试验B.期临床试验C.药理毒理研究D.药品再注册1.属于临床前研究工作，应遵循GLP规范的是（）。正确答案C答案解析药理毒理研究应遵循GLP规范，属于临床前研究工作；选项C当选。2.属于上市后研究工作，应遵循GCP规范的是（）。正确答案A答案解析期临床试验是新药上市后的应用研究阶段；选项A当选。知识点：药品注册管理和审评审批制度改革（一）药品注册相关概念1.药品注册：指“国药监部门”据药品注册申请人的申请

9、，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。2.药品注册申请的界定15B16A17B（1）（创新型）新药申请未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请。（2）（改良型）新药申请的程序申报对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册已有国家标准的生物制品（3）仿制药申请生产国药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请【解释】仿制药：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。（4）进口药品申请境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请【提示】进口分包装的药品：应当执行进口药品注册标准。（5）补充申请新药申请、仿制药申请或者进

10、口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请（6）再注册申请药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请3.联合研制：多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；【提示】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。（二）药品注册管理机构（2019年变化）1.国药监部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。2.由国药监督部门作出的药物临床试验审批决定（含国产和进口）；药品补充申请审批决定（含国产和进口）；进口药品再注册审批决定，调整为由药品审评中心以国家药品监督管理局名义作出。【提示】其他

11、药品注册申请的审批决定，按现程序，由国家药品监督管理局作出。3.药品检验机构负责对注册药品进行质量标准复核。【考题.B型题】A.仿制药申请B.再注册申请C.进口药品申请D.补充申请1.申请人拟在进口药品批准证明文件有效期期满后继续进口该药品的注册申请属于（）正确答案B答案解析再注册申请是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请；选项B当选。2.境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请属于（）正确答案C答案解析进口药品申请是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请；选项C当选。3.仿制药注册申请批准后，增加或者取消原批准事项的注册申请属于（）正确答案D答案解析补

12、充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请；选项D当选。（三）药品注册分类1.中药、天然药物注册：分为9类；2.治疗用和预防用生物制品注册：分为15类；3.当前化学药品新注册：分为5类18B。1类境内外均未上市的创新药新注册分类1、2类别药品，按新药的程序申报2类境内外均未上市的改良型新药3类境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品新注册分类3、4类别药品，按仿制药的程序申报4类境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品5类境外上市的药品申请在境内上市：分为原研药品和非原研药品两类。新注册分类5类别药品，按进口药品的程序申报【提

13、示】含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。【考题.B型题】A.2类B.3类C.5类D.4类根据关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（国家食品药品监督管理总局2016年第51号）1.境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，按新的注册分类属于（）。正确答案B答案解析境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，按新的注册分类属于3类；选项B当选。2.境外上市的药品申请在境内上市，按新的注册分类属于（）。正确答案C答案解析境外上市的药品申请在境内上市，按新的注册分类属于5类；选项C当选。（四）药品注册申请审批程序（2019年变化）1.国家

14、取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。2.新药临床试验申请与审批新药临床前研究完成后，需向“国药监部门”报送有关资料，我国有条件地接受境外临床试验数据。3.在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疔器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。4.对在中国首次申请上市的药品，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。5.在我国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家药品监督管理局药品审评中心否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。（五）开展药品上市许可持有人制度试点1.试

15、点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人16X17A18X。【提示】法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。2.授权的试点期限为三年。【提示】2018年全国人大常委会授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点工作的三年期限延长一年（自2018年11月5日起施行）（2019年新增）。3.在相关药品生产方面，药品上市许可持有人委托生产过程中应将委托生产相关权利、责任等在委托生产书面合同及质量协议中予以明确。（六）特殊审批的有关规定（2019年变化）1.2018年关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告规定，符合下列情形之一的，纳

16、入专门通道审评审批的品种范围：（1）用于治疗罕见病的药品；（2）用于防治严重危及生命疾病，且尚无有效治疗或预防手段的药品；（3）用于防治严重危及生命疾病，且具有明显临床优势的药品。2.对纳入专门通道审评的罕见病治疗药品，在受理后3个月内完成技术审评；对其他境外新药，在受理后6个月内完成技术审评。【提示】国家药品监督管理局在接到药品审评中心报送的审核材料后，10个工作日内作出审批决定。【考题.X型题】根据国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发（2015）44号），我国改革药品医疗器械审评审批制度的主要任务包括（）。A.对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批

17、进行一致性评价B.推行药品上市许可持有人制度，允许药品研发机构和药品经营企业申请注册新药C.对创新药实行特殊审评审批制度，加快临床急需新药的审评审批D.提高药品审批标准，将新药界定由现行的“未在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”正确答案ACD答案解析开展药品上市许可持有人制度试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人；B错误，ACD正确。（七）药品批准文号的格式1.药品批准文号的格式16B17B18B格式字母含义药品批准文号国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号（1）H代表化学药品（2）Z代表中药（3）S代表生物制品（4）J代表进口药品分包装

18、提示：对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。新药证书号国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号进口药品注册证证号H（Z、S）4位年号4位顺序号医药产品注册证证号H（Z、S）C4位年号4位顺序号2.药品批准文号的期限种类期限（1）国药监部门核发的药品批准文号有效期为5年。提示：届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注册。（2）进口药品注册证（3）医药产品注册证【考题.B型题】A.国药准字H4位年号4位顺序号B.HC4位年号4位顺序号C.国药证号H4位年号4位顺序号D.H4位年号4位顺序号2016年，国内某医药集团通过不同路径寻求产品的多元化发展，获得国家食品药品

19、监督管理总局批准的氯吡格雷片批准文号X和某抗生素新药证书Y，同时获得进口香港某药品生产企业生产的盐酸氨基葡萄糖胶囊的医药产品注册证Z。1.新药证书Y的格式是（）。正确答案C答案解析新药证书号的格式：国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号；选项C当选。2.医药产品注册证Z的格式是（）。正确答案B答案解析医药产品注册证证号的格式：H（Z、S）C4位年号4位顺序号；选项B当选。3.药品批准文号X的格式是（）。正确答案A答案解析药品批准文号的格式：国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号；选项A当选。（八）新药监测期的有关规定15A1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定

20、性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。【考题.A型题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是（）。A.药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺B.新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年C.监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请D.监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用正确答案D答案解析药品

21、生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况；A正确。新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年；B正确。监测期内的新药，“国药监部门”将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请；C正确，D是干扰项错误当选。知识点：中国上市药品目录集（一）收录药品的范围和基本信息1.中国上市药品目录集收录药品的范围包括四类：（1）基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品；（2）按化学药品新注册分类批准的仿制药；（3）通过质量和疗效一致性评价的药品；（4）经“国药监局”评估确定具有安全性和有效性的其他药品。2.所收

22、录药品的目录按照所收载的药品活性成分笔画顺序排列。【提示】对于复方制剂，以药品名称中的第一种药品活性成分的笔画顺序排列。（二）目录相关术语1.参比制剂和标准制剂参比制剂（简称RLD）指在我国批准上市，用于仿制药注册申请的参照药品。通常是具有完整规范的安全性和有效性研究数据的药品。标准制剂（简称RS）指在我国批准上市，用于人体生物等效性研究的对照药品。【提示】参比制剂和标准制剂由“国药监局”基于药品的安全性、有效性和质量可控性确定，必要时组织专家讨论。2.治疗等效相关术语（1）药学等效药品：应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，但形状、刻痕、释放机理、包装、辅料（包括着色剂、矫味剂、防腐剂

23、）、有效期、说明书及贮藏条件等可能存在差异。（2）治疗等效药品：如果同时还具有生物等效，则是治疗等效药品，可认为具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性。（3）治疗等效性评价代码（简称TE代码）【解释】TE代码包含1至2个字母：首字母代表药学等效药品是否具有治疗等效性，第二个字母代表其他评价信息。【提示1】TE代码可根据研究和认识水平的变化，进行变更和调整。【提示2】目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。【提示3】通过仿制药质量与疗效一致性评价的改剂型药品、改规格药品和改盐基药品暂不标识TE代码。单元知识树单元二药品生产管理大纲框架药品生产管理1.药品生产许可（1）药品生产许可的申请和审批（2）

24、药品生产许可证管理2.药品生产质量管理规范（1）GMP的基本要求和实施（2）药品批次划分原则（3）GMP认证与检查的基本要求3.药品委托生产管理（1）委托生产的界定（2）委托生产品种限制4.药品召回管理（1）药品召回和药品安全隐患的界定（2）生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务（3）主动召回和责令召回（4）药品召回的监督管理知识点：药品生产许可证管理1.新版药品生产许可证编号格式：“省份简称四位年号四位顺序号”。【示例】证书编号为京【提示】大写字母有H（表示化学药）、Z（中成药）、S（生物制品），小写字母有a（原料药）、b（制剂）2.药品生产许可证变更、换发、缴销18A药品生产企业管理审

25、批主体企业所在地“省级”药监部门批准期限审查期限：3010工作日证件药品生产许可证：标明有效期和生产范围换发期限（1）有效期为5年。（2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，申请换发证。（3）终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销变更期限（1）当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请变更。（2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定。（3）变更后的药品生产许可证有效期不变【解释1】许可事项变更：是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。【解释2】登记事项变更：是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。【考题.A型题】开办药品生产企业，须经企业所有地省级药品监督

26、管理部门批准并发给药品生产许可证。根据药品管理法规相关规定，关于药品生产许可证管理的说法，错误的是（）。A.生产地址变更或者增设生产车间属于药品生产许可证许可事项变更B.药品生产许可证变更许可事项，重新核发药品生产许时证正本的，变更后的药品生产许可证有效期按新核发的日期计算C.药品生产许可证许可事项变更，应当在发生变更30日前，向原发证机关提出交更申请D.药品生产许可证有效期5年，有效期届满，需要继续生产药品的，应当按照规定申请换发正确答案B答案解析药品生产许可证变更许可事项，重新核发药品生产许时证正本的，变更后的药品生产许可证有效期不变；选项B错误当选。知识点：药品生产质量管理规范及其认证（

27、一）GMP基本要求和实施1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；（2）足够的厂房和空间；（3）适用的设备和维修保障；（4）正确的原辅料、包装材料和标签；（5）经批准的工艺规程和操作规程；（6）适当的贮运条件。2.机构与人员要求（1）企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。（2）质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。（3）关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人15A。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责

28、人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。（二）GMP认证管理1.我国GMP认证的管理部门从2016年1月1日起，由“国家药品监督管理部门”下放到“各省级药品监督管理部门”负责所有药品GMP认证工作。2.GMP认证的主要程序16A（1）申请、受理与审查（1）新开办、新增生产范围、新建车间的，改建、扩建车间或生产线的药品生产企业均需申请药品GMP认证。（2）药品生产企业应在“证书有效期届满前6个月”，重新申请药品GMP认证。提示：药品GMP证书有效期5年。（2）现场检查检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为

29、：严重缺陷：指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。主要缺陷：指与药品GMP要求有较大偏离的。一般缺陷：指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的（3）审批与发证药品认证检查机构可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。必要时，可对企业整改情况进行现场核查。（4）跟踪检查药品GMP证书有效期内（5年）至少进行一次跟踪检查。（5）药品GMP证书管理有效期5年，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。【考题.A型题】药品生产质量管理规范对机构与人员严格要求，下列关于关键人员的说法正确的是（）。A.质量管理负责人和生产管理负责人可以兼任B

30、.质量授权人和生产管理负责人可以兼任C.质量管理负责人和质量受权人可以兼任D.质量受权人不可以独立履行职责正确答案C答案解析质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任；AB错误。质量管理负责人和质量受权人可以兼任，质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；C正确，D错误。知识点：药品委托生产管理1.药品委托生产：指药品生产企业（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为。【提示】不包括部分工序的委托加工行为。2.经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接

31、受委托生产药品。3.不得委托生产：麻醉药品精神药品药品类易制毒化学品及其复方制剂医疗用毒性药品生物制品多组分生化药品中药注射剂（中药提取物）、原料药15A16C18A。【提示1】放射性药品的委托生产按照有关法律法规规定办理。【提示2】国家药品监督管理部门可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。3.药品委托生产批件有效期“不得超过3年”。【考题.A型题】下列药品中，可以申请委托生产的是（）。A.复方板蓝根颗粒C.曲马多片D.清开灵注射液D.盐酸麻黄碱滴鼻液正确答案A答案解析不得委托生产：麻醉药品精神药品（曲马多片）药品类易制毒化学品及其复方制剂（盐酸麻黄碱滴鼻液）医疗用毒性药品生物制品多

32、组分生化药品中药注射剂（清开灵注射液）、中药提取物、原料药；选项A当选。知识点：药品召回管理办法（一）药品召回的有关概念1.药品召回、安全隐患的界定（1）药品召回指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。（2）安全隐患指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：（1）一级召回使用该药品可能引起严重健康危害的（2）二级召回使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的（3）三级召回使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的16C（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的