医学课件-醋酸奥曲肽(依普比善)治疗食管静脉曲张破裂出血的临床研究(可编辑)

医学课件醋酸奥曲肽依普比善治疗食管静脉曲张破裂出血的临床研究醋酸奥曲肽依普比善治疗食管静脉曲张破裂出血的临床研究北京协和医院北京大学人民医院第四军医大学西京医院天津总医院前言奥曲肽OCTREOTIDE是人工合成的八肽环状化合物是生长抑素的类似物其半衰期15小时比生长抑素长它对门静脉压力曲张静脉内压力和奇静脉血流作用与生长抑素相似可降低肝硬化患者的内脏血流量2535减少内脏充血对心脑血管系统的血流没有影响可用于控制食管静脉曲张破裂出血奥曲肽主要成分分子式分子量主要成分醋酸奥曲肽化学名称D苯丙氨酰L半胱氨酰L苯丙氨酰D色氨酰L赖氨酰L苏氨酰L半胱氨酰L苏氨醇27环二硫化合物醋酸盐分子式C49H66N10O10S2XC2H4O2X1524分子量101926X6002X1524奥曲肽药理作用奥曲肽是人工合成的八肽化合物为十四肽生长抑素类似物药理作用与天然激素相似但其抑制生长激素胰高血糖素和胰岛素的作用较强与生长抑素相似奥曲肽也可抑制LH对GNRH的反应降低内脏血流抑制5HT胃泌素血管活性肠肽糜蛋白酶胃动素胰高血糖素的分泌奥曲肽临床适应症肝硬化所致食管胃静脉曲张出血预防胰腺术后并发症缓解与胃肠内分泌肿瘤有关的症状和体征经手术放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败的肢端肥大症奥曲肽与生长抑素的比较化学名奥曲肽生长抑素半衰期90120分钟13分钟抑制生长激素70分钟1分钟抑制胰高糖素23分钟1分钟抑制胰岛素3分钟1分钟给药途径皮下肌肉或静脉点滴静脉点滴不良反应局部和胃肠道轻微反应局部和胃肠道轻微反应奥曲肽半衰期长药理作用强选择性佳无反跳性高分泌目的本试验的目的是观察醋酸奥曲肽依普比善治疗食管静脉曲张破裂出血的临床疗效和安全性研究方法采用随机开放对照临床试验将入选病例分为两组经SFDA同意治疗组与对照组病例比例为21治疗组60例国产奥曲肽依普比善20000301生产单位北京宝依普生物高技术有限公司用法100G静脉小壶600G12H静脉持续滴注速度50GH对照组30例善宁S54400S61200生产单位诺华公司用法100G静脉小壶600G12H静脉持续滴注速度50GH疗程48小时不得合用其他止血药物入选标准年龄1870岁男女均可有上消化道出血呕血黑便的临床表现12小时内胃镜检查有活动性食管静脉曲张破裂出血或有陈旧血凝块附着破裂出血部位位于食管或食管胃交界处自愿受试者或其法定代理人签署知情同意书排除标准使用双囊三腔管压迫或入院前接受过血管活性药物治疗消化性溃疡食管炎门脉高压性胃病喷门黏膜撕裂出血等其他非食管静脉曲张出血者重度肝功能不全合并肝肾综合征或期以上肝性脑病或有严重心肾肺疾病者妊娠和哺乳期妇女或对奥曲肽过敏者步骤与方法对疑似患者在入院12H内进行急诊胃镜检查观察出血部位和食管静脉曲张表现按日本第12届门静脉高压症研究会标准进行腹部B超检查注意肝脾门静脉肝静脉下腔静脉及腹水情况用药前详细询问病史包括呕血黑便进行全面体格检查检查血尿便常规潜血凝血酶原时间活动度和血液生化ALTASTTBILDBILCRBUN用药后第12243648H详细记录病情查体查血压脉率及血常规治疗措施和药物不良反应用药后第24和48H重复查体和血尿和大便常规潜血凝血酶原时间及活动度和血液生化检查注意事项治疗过程中如果患者病情加重应及时采取其他必要措施包括输血补液并记录终止试验的时间试验疗程结束后可停用或继续使用奥曲肽和其他药物治疗必要时进行内镜下TIPS或手术治疗等将以上各项临床资料及时准确地记录到CRF中观察项目血压脉率呕血黑便次数和数量胃镜所见出血部位及食管静脉曲张的内镜表现输血输液数量出血停止时间实验室检查结果终止试验的时间根据临床表现确定出血程度和肝功能分级判定出血是否停止及有无药物不良反应胃镜所见记录食管静脉曲张的严重程度分期判定标准出血程度少量出血量400ML无头晕心悸等症状血压无变化中量出血量4001500ML伴有头晕乏力口渴肢体发冷脉率100次分收缩压降至100MMHG以下大量出血量1500ML烦躁不安面色苍白四肢湿冷唇绀呼吸困难脉率120次分收缩压降至80MMHG以下肝功能分级标准变量分数123肝性脑病无1234腹水无轻度中重度血胆红素34345151白蛋白35283428凝血酶原时间14151718CHILDPUGH标准分级A级58分B级911分C级1215分食管静脉曲张内镜下分级期F1CWEOF1CBEOF2CWEO期F2CBEOF3CWEOF3CBEO期F1CREOF2CREOF3CREO期F1CREF2CREF3CRE出血停止判定标准无继续出血或再出血征象生命体征平稳血压下降不超过20MMHG脉率不超过120次分血红蛋白浓度和红细胞比积稳定红细胞比积不低于30继续出血或再出血判定标准反复呕血和或黑便次数增多粪便稀薄伴有周围循环衰竭的表现经输血补液而血容量未见明显改善或虽有好转而又恶化血红蛋白浓度和红细胞比积继续下降疗效判定标准治疗成功应用试验或对照药品后出血停止治疗失败发生继续出血或再出血需用三腔管压迫内镜下止血TIPS或外科手术治疗或者在试验疗程期间在采取进一步治疗措施之前死亡者生物等效性判断标准通过统计学分析比较试验组和对照组的下列数据资料作为判定疗效和生物等效性的指标开始试验治疗后12243648H的治疗成功率和相应的输血量如果试验组和对照组的患者在入选时的临床表现具有可比性两组间上述指标及药物不良反应的发生率没有显著差异即可从临床研究的角度说明这两种药物的生物等效性试验终止标准如果出现以下情况应中止试验中止理由应记入调查表所定栏里治疗失败该病例应列入观察总数中治疗期间出现严重的并发症该病例应列入观察总数中治疗期间出现患者不能耐受的不良反应该病例应列入观察总数中患者失访这种情况下应尽量追踪其理由及病情变化不良反应评价标准停药后改善重复用药后又在出现轻度轻度不适未影响日常生活中度中度不适影响日常生活重度重度不适明显影响日常生活统计学分析主要指标24H和48H的止血率疗效评估将在患者治疗48H后进行疗效指标用2检验比较两组化验指标用检验评价副反应AE和药物不良反应ADR的出现频数和频率对于导致试验中断的严重副反应和药物不良反应单独报告数据类型1意向数据ITT2符合方案数据PP结果表1病例完成情况治疗组对照组合计人民医院例数15924625375100天津总医院例数151126577423100协和医院例数16420800200100西京医院例数14620700300100合计例数603090667333100表2基本情况治疗组对照组统计量P年龄495712835063142203590721性别男4319204680421女1711身高CM167317081682169005620576体重KG6376984627389504670641SBPMMHG10642154910950181208360406DBPMMHG65819046683105404750636脉率次分914814779243136602950769CHILD分级A2413220960351B2810C87两组之间无统计学差异表5两组治疗前实验室指标的比较项目例数MEANPALTUL6039003098070904803034601956ASTUL5955274795073404653048232987TBILMGL5718101240102303092522502640GTUL56644863570466064330747614111ALBGL59298067001200905302970720ALPUL55935264340947034630108567931BUNMGL59221801324002950769302134011150项目例数MEANP表6终止病例情况中心编号医院住院号组别脱落时间原因1人民医院72648治疗组24H继续出血且量大而停药2天津总院168871对照组36H继续出血改三腔管止血2天津总院463758治疗组12H继续出血改内镜下止血2天津总院473778对照组24H继续出血改内镜下止血3协和医院544931治疗组24H继续出血自行退出3协和医院547549对照组24H出血增加血压下降表7两组不同时间出血情况比较ITT例数MEANP治疗前治疗60882675933602750784对照308500037301治疗后12H3144903379620704048520375003447024H212476213179214900409577786906136H112363610975026207976216662041248H72357125448066705233133335773两组之间无统计学差异表8治疗组治疗前后出血差值ML治疗后例数MEANP12H前后316332364338024H前后219095267909036H前后119272745791048H前后797857683650009表9对照组治疗前后出血差值ML治疗后例数MEANP12H前后206100041409024H前后94111159675007536H前后68166737639000348H前后376667230940029表10两组治疗前后出血差值ML治疗后组别例数MEANP12H治疗组3163323643380887对照组20610004140924H治疗组2190952679080067对照组9411115967536H治疗组1192727457910622对照组6816673763948H治疗组797857683650624对照组37666723094表11同时间出血人数ITT治疗前12H24H36H48H例数例数例数例数例数治疗组603150221350111837117对照组3020666930062003100218326022503630014P0176063508490906治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异表12不同时间出血人数PP治疗前12H24H36H48H例数例数例数例数例数治疗组57295092136811937123对照组2719704725962223111228428098250097000425P0091032160755408367治疗后两组不同时间出血人数比较无统计学差异表13不同时间止血成功率ITT治疗前12H24H36H48H例数例数例数例数例数治疗组6029498396504981753883对照组301033421700248002790021833022503630014P0176063508490906表14不同时间止血成功率PP治疗前12H24H36H48H例数例数例数例数例数治疗组5728491366324680750877对照组27829620741217782488922843098300970043P0091032207550837表15不同时间止血成功患者的输血量PP组别例数MEANP输血12H治疗组9311111453001340808对照组4300001154724H治疗组14314261292418680075对照组10460002503348H治疗组23445223129518300076对照组136615438630不良事件治疗组357例对照组327例在用药后出现ALTASTTBIL不同程度的升高停药后1周基本恢复正常经四家医院中心讨论认为以上指标的变化在肝硬化大出血病人中经常出现一般都在出血12周后恢复正常该事件与药物无关总结治疗组与对照组对食管静脉曲张破裂出血在12243648小时的止血率分别为498650817883与334700800900两组无统计学差异P005两组在2448小时的输血量分别为醋酸奥曲肽组31431295ML和44523129ML善宁组41602503ML和66153863ML两组无统计学差异P005整个试验过程中无主观症状不良反应少数患者实验室检查指标异常属个体差异与药物无关典型病例一患者于XX男性50岁编号001因呕血400ML伴黑便2002年2月20日入院胃镜检查见食管静脉曲张级伴红色征有血痂胃十二指肠未见溃疡符合入选标准并签署知情同意书后入组予国产奥曲肽100G静脉小壶入600G12H静脉持续滴注速度50GH未合并其他止血药12H出血停止没有输血血压平稳在9011060MMHG脉率84次分HB130GL左右观察三天未再发生出血未发现不良反应患者依从性好典型病例二患者王XX男性27岁编号020因呕血伴黑便1000ML于2002年5月6日入院胃镜检查见食管静脉曲张级有渗血胃十二指肠未见溃疡符合入选标准并签署知情同意书后入组予国产奥曲肽100G静脉小壶入600G12H静脉持续滴注速度50GH未用其他止血药12H药物开始起效血压稳定在9050MMHG脉率84次分出血减少为100200ML36H出血停止血压11070MMHG脉率80次分HB8090GL左右没有输血观察三天无出血未发现不良反应患者依从性好结论本试验表明醋酸奥曲肽依普比善能有效安全地治疗食管静脉曲张破裂出血其疗效与善宁基本相同依普比善产品规格1ML005MG国药准字H200523971ML01MG国药准字H200404071ML03MG国药准字H