脑出血治疗研究新进展

脑出血治疗研究新进展华中科技大学同济医学院附属同济医院作者湛彦强文章号W033808作为全世界范围内破坏力最大的脑卒中亚型，脑出血（INTRACEREBRALHEMORRHAGE，ICH）在过去的20年之中，现代医学治疗措施一直没有取得明显的突破1，除了卒中单元和康复治疗被证明确实有效以外，基本没有其他治疗措施能够明显其降低死亡率和致残率2。对于大多数的脑出血病人而言，由于现有的外科血肿清除试验结果并没有显示出远期的有效性，且对手术病人的选择指征也缺乏一致的结论，所以目前最主要的治疗仍然是保守姑息疗法3。现代先进的神经影像学技术已经证实了脑出血的动态变化规律至少三分之一的脑出血病人在第一个24小时内血肿体积会继续增大33（或者125毫升）以上4,5。ICH最初的损伤由血肿扩大的机械性压迫所致，血肿体积是决定脑出血结局的最主要因素，血肿体积超过30毫升的脑出血往往导致脑灌注压下降进而早期死亡2；血肿形成后，凝血酶引发的凝血连锁反应，红细胞溶解后血红蛋白、铁诱导的毒性反应，炎症反应等机制引起脑组织的继发性损害，最终导致神经元坏死，灰质损害，血管损伤，血脑屏障破坏和脑水肿6,7，虽然针对血肿扩大的治疗在理论上最有可能获得最明显的治疗效果，但是现有的大型国际临床试验对减少血肿扩大所能达到的治疗效果的证据尚不充分，目前也没有FDA批准的治疗脑出血的有效措施，本文对近几年来脑出血治疗措施的研究进展做一综述，以更好的指导研究和临床应用。一重组人凝血激活因子VII在脑出血中的进展2008年公布的FAST试验（FACTORVIIFORACUTEHEMORRHAGICSTROKE）结果出人意料8，令人沮丧，虽然在减少血肿扩大体积方面显示出与II期临床试验相似的剂量效果关系，但是在减少死亡率及严重致残率这两个主要的结果上却缺乏有效的作用。关于II期与III期试验的不同结果存在很多解释由于对照人群与接受治疗的机会之间的关键预后因素不平衡而造成的混乱，均对安慰剂治疗组有利；而且，所有的数据一致的显示出RFVIIA的潜在益处都被血栓并发症（主要是急性冠脉综合征和缺血性卒中）的风险所抵销；其他的分析除了得出避免使用大剂量的RFVIIA的结论外，尚不能得出更多有预测意义的结论。因此在目前看来，在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用RFVIIA9。而且由于其治疗时间窗短，价格贵，其在脑出血中的治疗影响严重受限。国外也有研究发现，三分之一的脑出血病人在CTA上能发现血肿内有小的强化斑点或者称之为“斑点征”，他们相对于其他脑出血病人具有更高的血肿扩大风险和更恶劣的结局10。利用此CTA技术能够在脑出血的早期使一部分人群最大程度的受益于RFVIIA，相关的研究正在进行之中11。二华法令相关的脑出血治疗进展房颤、人工换瓣术后及预防深静脉血栓形成的病人在抗凝治疗过程中，由于服用华法令所导致的脑出血是最可怕的并发症，随着在老年人群中华法令抗凝治疗越来越多，这种相关的脑出血也日渐常见。据保守估计，每年与华法令相关的脑出血占到总出血病例的12，在高龄病人中甚至更高12。相比于自发性的脑出血，华法令相关的脑出血往往有更大的起始血肿体积13，更易于在一个更长的时间框内血肿进行性扩大，临床预后也更凶险14。目前常规的治疗方式是采用维生素K和新鲜冰冻血浆逆转国际化标准比值INR，然而此种治疗所需时间长，结果是否有效还不能确定15。因此，目前另一种浓缩的凝血酶原复合物（PCC）被作为一种新的替代药物运用于华法令导致的脑出血治疗之中。这种疗法根据患者的体重、INR延长的程度以及治疗预期达到的目标水平来计算剂量。标准剂量为2550IU/KG,首剂以100IU/MIN的速度给予5001000IU，随后再以25IU/MIN的速度静脉滴注，同时静脉输注维生素K10MG，尽管此种止血疗法的有效性还没有经过随机临床试验验证，但是它可能对于华法令导致的脑出血传达出一个更好的信息PCC是一种比RFVIIA更便宜的能支付得起的有效止血药16。对于因服用华法令而新近发生了脑出血的病人，何时重新开始华法令治疗，一直是临床上的用药难题，最近，一项大型单中心的非随机对照的追踪调查研究发现，那些脑出血后重新服用华法令的病人再发出血的频率比那些没有再服华法令的患者再发血栓事件的风险要低得多17，虽然华法令导致的脑出血致死率更高，出血风险更高，但它同时也具有非常高的风险发生血栓并发症18。对于心源性栓子导致的缺血性卒中，标准的临床治疗是在脑出血之后暂停华法令抗凝治疗至少12周。三脑出血后的降压治疗进展脑出血后早期血压升高比缺血性卒中更常见19，而早期的血压升高往往增加死亡和致残风险，并与血肿体积增大、神经功能恶化密切相关20，21。国内最近的一项多中心研究发现22，脑出血早期收缩压高于140150MMHG将使死亡率和致残率增加一倍以上。在2008年之前，基本上没有任何可以值得信赖的关于脑出血急性期降压治疗作用的数据，仅有的一些临床试验要么是规模太小，要么是关于缺血型卒中的降压数据，虽然大多数的试验结果都发现降压治疗能使病人获益，但是参考价值有限23。因此，近期完成的一项关于ICH后早期降压治疗的临床试验24（INTENSIVEBLOODPRESSUREREDUCTIONINACUTECEREBRALHAEMORRHAGETRIAL，INTERACT）结果倍受瞩目，该研究将来自中国、韩国和澳大利亚44家医院的发病6H内的ICH患者（SBP150220MMHG），随机分配到早期强化降压组（目标SBP140MMHG；203例）或以指南为基础的标准治疗组（目标SBP180MMHG；201例），观察的指标包括24小时后血肿扩大的相对及绝对比例以及90天时死亡残疾率，研究结果表明，从发病1H到24H，强化降压组SBP为146MMHG，标准治疗组SBP157MMHG（差异108MMHG，95CI为77139MMHG；P2）在微创治疗组（409）明显低于常规治疗组（630）（CHI（2）1695，P001）。3个月内的累计死亡率两组间无显著差异微创治疗组67（13/195）；常规治疗组88（16/182）。由此认为微创血肿清除术可以提高基底节区脑出血患者的存活率，是一种安全实用的脑出血治疗手段。MORGAN等27对微创手术加RTPA和常规内科治疗脑出血进行了比较，发现急性治疗（微创加注入RTPA）后，血肿体积平均减少46，不良反应均在安全范围内（包括8的30天死亡率；8有症状的再出血和0细菌性脑室炎）。而在类似时间窗内，常规内科治疗患者的血肿吸收仅4，从而证实脑出血治疗中微创手术加RTPA的血肿吸收率高于传统的内科治疗。同时发现血肿吸收率很大程度上取决于导管位置，出血部位也影响脑出血的疗效。2重组组织型纤溶酶原激活物（RECOMBINANTTISSUEPLASMINOGENACTIVATOR，RTPA）脑室出血是ICH中较严重的一种类型，特别是出血量大或第三、四脑室有铸型者，病死率和致残率均较高。大量的脑出血动物模型表明快速、尽可能完全的从脑室或脑出血部位清除血液（即48小时清除约80）有利于生理功能的恢复。MORGAN等28对脑室内小剂量注射RTPA促进脑室出血溶解吸收的临床试验的安全性和有效性进行了研究。通过脑室外部引流管每8H给予患者10MGRTPA，每日CT扫描观察血肿吸收并监测意外出血事件。对36例患者的初步分析表明，小剂量RTPA能够安全的促进脑室出血的血块溶解，并且可能提高血肿吸收率。同样，VEREECKEN等29观察了18例重症脑室出血患者脑室内直接注射RTPA，结果7人神经功能恢复良好，4人死亡，只有一名患者的并发症可以直接归因于脑室内的溶栓治疗。因此认为脑室内注入血栓溶解剂即RTPA，似乎能够有效地溶解脑室内血肿，故而可能改善脑室出血的预后。五脑血管病临床治疗的未来走向与思索面对当代医学近20年以来在脑血管病临床治疗上的窘境与无奈，每一个脑血管病临床医师和研究者都在思索我们该如何寻找新的方向循证医学的方法是否并不适应临床上个体化治疗的要求和趋势结合我国的特殊国情和已有的上述资料，我们是否