帕金森病剂末现象的治疗策略

帕金森病“剂末现象”的治疗策略,第三军医大学新桥医院,陈晓燕,目 录,“剂末现象”的现状与诊断,帕金森病（Parkinson Disease, PD),运动症状：运动迟缓肌强直震颤姿势障碍,是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病;,“潜伏期”,起病,诊断,早期非运动性症状,特征性表现,运动症状,帕金森病程图: 显著的病理改变发生于运动症状之前,帕金森病多巴胺能神经元的丢失,剩余多巴胺能神经元%,时间（年）,非运动症状,Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140.Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.,睡眠嗅觉情绪自主神经系统,纹状体神经元中多巴胺含量明显减少70-80%,PD患病率约为100-300/10万人1，我国65岁的患病率约为1.7%2,1.Elbaz A,et al. Rev Neurol (Paris).2016 Jan;172(1):14-26.2.Zhang ZX,et al. Lancet. 2005;365:595-73.Savica R,et al. JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):981-9.,一项基于人群（30年，1976-2005）观察PD发病率的研究表明，PD发病率逐年上升，且随年龄的增长而升高（男性70岁）3,PD发病率较高，随年龄增长而升高,PD严重危害患者健康,PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，严重影响患者工作和日常生活能力，为患者家庭和社会带来沉重负担,中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014, 43(6):428-433.,PD的临床分期与临床表现,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.,非运动症状 运动症状 运动并发症+非运动症状,1期 2期 3期 4期 5期 6期,临床前期：嗅觉障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等,临床期：四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍,临床中晚期：症状波动，包括剂末现象和“开-关”现象视幻觉、痴呆等精神症状,剂末现象于PD早中晚期都有发生，但中晚期发生率更高,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.,PD的疾病进展（Braak分期）与临床表现,目 录,“剂末现象”的现状与诊断,左旋多巴是PD治疗最有效的药物，临床上最常使用的药物，常与多巴胺脱羧酶抑制剂联合使用 （卡比多巴、苄丝肼）,Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.,然而，左旋多巴“蜜月期”短，疗效随其使用时间的延长而减退，临床常发生症状波动和异动,左旋多巴治疗PD“蜜月期”短,运动并发症,Stocchi F , Parkinsonism and Related Disorders 15, Supplement 1 (2009) S9S15,Vanessa K. Hinson，Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:186199,Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.,剂末现象：指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，剂末现象是左旋多巴治疗常见的并发症,症状控制,症状再现,剂末现象,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏早期:可以储存、缓冲外源性LD,多巴胺浓度相对稳定中晚期:缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定,剂末现象的发生原因,Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动,早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动,纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动,剂末现象的发生原因,Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.,既往观念,2014中国PD治疗指南,现有证据提示早期应用小剂量（400mg/d）左旋多巴不会加速疾病进展，并不增加异动症发生,2014年PD 指南,早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展,异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达55.8%),不随使用时机而有所变化，异动症的发生取决于疾病的病程。,Warren Olanow C,etal,MovDissord. 2013;28(8):1064-71.,运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加,DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是否应用左旋多巴治疗。在随后的18个月期间，评估患者运动并发症的发生情况,Fahn S, et al. Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S56-64.,运动并发症发生率(%),治疗时间(月),剂末现象随LD使用时间的延长而增加,服用左旋多巴1年内，出现剂末现象的患者已接近30%；服用左旋多巴5年以上，出现剂末现象的患者比例高于60%。,Chen W, et al. Transl Neurodegener. 2014 Dec 5;3(1)26.,Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.,剂末现象的出现是疾病进展的重要信号，早期识别显得异常重要！,管理可控因素，防治运动并发症,不可控因素,可控因素,发病年龄,发病年龄早的患者更易发生运动并发症,病程,病程越长，发生运动并发症风险越高,病情严重程度,疾病越严重，越易发生运动并发症,初始治疗药物选择,早发型PD左旋多巴需注意尽可能小剂量,左旋多巴治疗时间,左旋多巴治疗时间越长发生运动并发症风险越高,左旋多巴剂量,左旋多巴剂量越大发生运动并发症风险越高,WOQ-9（Wearing-off questionnaire-9）汇集9种最为重要的PD临床症状1,3，运动障碍学会(MDS)推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查2,1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2.Antonini A, et al. Mov Disord. 2011;26(12):2169-75 3. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12.,WOQ-9量表可用于剂末现象早期筛查,WOQ-9量表的使用方法简单方便,1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.2. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12.,示例中的患者存在剂末现象,结果判断：如果有一项或以上的症状出现，并在下次服药后得到改善或消失（同一症状，在第一栏和第二栏均有“”），则说明“剂末现象”已经存在,WOQ-9对剂末现象有较高的敏感性,Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12Chan A, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2011;113(7)538-40,一项横断面研究纳入216例经WOQ-9量表诊断为PD的患者，结合内科医生诊断标准，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性1一项验证性研究纳入101例PD患者，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性2,横断面研究,验证研究,目 录,“剂末现象”的现状与诊断,PD的主要治疗药物,PD药物治疗作用靶点,主要包括恩他卡朋、托卡朋,主要包括司来吉兰、雷沙吉兰,MAO-B抑制剂,COMT抑制剂,NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸,NMDA阻滞剂,Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.,左旋多巴,国内最新PD治疗专家共识,Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.,运动并发症的处理以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,中华神经科杂志. 2014;47(6):1-6.,国内外指南推荐COMT抑制剂治疗伴症状波动的PD患者,1.Pahwa R，et al.Neurology, 2006;66(7):983-95.2.NICE guideline. PARKINSONS DISEASE- National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006)3.SIGN guideline. Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease：A national clinical guideline(2010).4.Ferreira JJ，et al. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15. 5.中国帕金森病治疗指南（第三版） J .中华神经科杂志.2014, 43(6):428-433.6. Chen S,et al.Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.,*托卡朋使用时应注意其肝脏毒性 *雷沙吉兰尚未在中国大陆地区上市,COMT抑制剂可选择性抑制COMT，而左旋多巴是COMT的底物，所以其可以通过抑制COMT而减少左旋多巴在外周的分解代谢,Schrag A, et al. Lancet Neurol. 2005 Jun;4(6):366-70.,多巴脱羧酶（DDC）,多巴脱羧酶抑制剂（DDCI）,单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B抑制剂）,COMT抑制剂,（MAO-B抑制剂）,COMT抑制剂,COMT抑制剂作用机制,COMT抑制剂可显著提高左旋多巴生物利用度,一项开放交叉试验，纳入基线服用左旋多巴标准片/控释片治疗PD患者，加用200mg恩他卡朋至第10天，第11天开始交换左旋多巴剂型，保持恩他卡朋治疗至第20天,Kaakkola S, et al. Eur J Neurol. 1995 Sep;2(4):341-7.,+,（ngh/ml）,*,恩他卡朋显著提高标准片、控释片左旋多巴平均AUC,两组左旋多巴AUC与基线值比较,与基线相比，+P0.001，*P0.001,一项随机双盲交叉试验，纳入16名健康男性志愿者，随机接受恩他卡朋或安慰剂联用左旋多巴/卡比多巴,两组不同时间间隔内左旋多巴谷浓度变化,Cmin（ng/ml）,左旋多巴血药浓度变化（ng/ml）,与安慰剂相比，+P=0.0097，*P=0.0011,两组患者左旋多巴血浆浓度日波动值,Paija O, et al. Clin Neuropharmacol. 2005 May-Jun;28(3):115-9.,COMT抑制剂有效提高左旋多巴谷浓度并能显著降低左旋多巴浓度波动,Kuoppamaki 等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象PD患者的期随机双盲试验，分析研究包括北美帕金森研究组研究、NOMECOMT研究、Celomen研究和2003年Brooks等进行的研究共808例伴剂末现象的患者，其中475例患者接受恩他卡朋治疗，333例接受安慰剂治疗,研究结果显示，与安慰剂相比，无论是否服用多巴胺激动剂或司来吉兰，恩他卡朋治疗均显著增加开期时间（P 0.0001）或减少关期时间（P 0.0001）,Kuoppamki M, et al. Acta Neurol Scand. 2014 Oct;130(4):239-47.,基线 第2周 第6-8周 第16周 第24周,“关”期时间变化（平均值95%CI，h）,恩他卡朋组与安慰剂组患者治疗期间“开-关”期时间变化,恩他卡朋,安慰剂,汇总期分析显示联用COMT抑制剂可增加“开”期，减少“关”期,NOMECOMT研究：Rinne等进行了一项多中心随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入171例出现剂末效应的症状波动PD患者，入组患者均接受左旋多巴普通制剂联用DDCI（卡比多巴/苄丝肼），每日4-10次，随机分为恩他卡朋组（200mg）和安慰剂组，疗程24周,研究结果显示，与安慰剂相比，患者UPDRS总体评分及各亚项得到显著改善,Rinne UK,et al.Neurology. 1998 Nov;51(5):1309-14.Holm KJ,et al.Drugs. 1999 Jul;58(1)1