高乳酸血症与肝病

高乳酸血症与肝病,肝病科交流,糖和乳酸的代谢,相关的几个概念,糖酵解糖异生,糖酵解概念：葡萄糖进行分解形成2分子的丙酮酸并提供能量,这一过程称为糖酵解作用,是一切有机体中普遍存在的葡萄糖降解途径，也是葡萄糖分解代谢所经历的共同途径。糖酵解是在胞浆中进行。不论有氧还是无氧条件均能发生。,第一阶段,第二阶段,糖酵解分为两个阶段,由葡萄糖分解成丙酮酸(pyruvate)，称之为酵解途径(glycolyticpathway)。,或在无氧条件下，丙酮酸被还原成乳酸。,有氧条件下丙酮酸进入线粒体参与第二阶段反应，生成乙酰辅酶A，后者参与三羧酸循环生成ATP、二氧化碳和水。,糖酵解的代谢途径,E2,E1,E3,CO2+H2O,ATP,乳酸酵解最主要的生理意义在于迅速提供能量，这对肌肉收缩更为重要。当机体缺氧或剧烈运动肌肉局部血流不足时，能量主要通过乳酸酵解获得。红细胞没有线粒体，完全依赖乳酸酵解供应能量。神经、白细胞和骨髓等代谢极为活跃，即使不缺氧也常由乳酸酵解提供部分能量。,糖酵解的意义,糖异生(gluconeogenesis)是指从非糖化合物转变为葡萄糖或糖原的过程。,*部位,*原料,*概念,主要在肝、肾细胞的胞浆及线粒体,主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸,糖异生,1、维持血糖浓度恒定是糖异生最重要的生理作用；空腹或饥饿时依赖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖，以维持血糖水平恒定。2、糖异生是补充或恢复肝糖原储备重要途径；3、肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡。,糖异生意义,乳酸的结构,乳酸（lactate）,乳酸的来源,乳酸是糖酵解的产物,第一阶段葡萄糖在细胞质无氧条件下转化成丙酮酸,丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸或进入线立体参与第二阶段反应,在有氧条件下丙酮酸在丙酮酸脱氢酶的作用下生成乙酰辅酶A，后着参与三羧酸循环生成ATP、二氧化碳和水。,正常情况下大部分丙酮酸进入线立体参与第二阶段反应。在无氧条件下，丙酮酸不能进入线粒体参与第二阶段反应,大量乳酸随之产生。有氧环境下，某些因素造成的丙酮酸脱氢酶的抑制或者是糖酵解的加速,导致丙酮酸浓度的增加,也能使乳酸浓度增加。,乳酸的来源,机体所有组织均有糖酵解产生乳酸的能力,内脏,大脑和骨骼肌等高代谢器官是乳酸生成的主要来源,乳酸的生成只能来自丙酮酸的转化,因此乳酸的水平依赖丙酮酸的代谢。,乳酸的来源,体内清除血乳酸的脏器主要是肝脏,其次是肾脏。肝脏通过合成糖元和乳酸经丙酮酸途径进入线粒体氧化供能,在乳酸清除中占有重要的地位，不仅清除量大(占50%),且速度快；肾脏在乳酸增高时清除乳酸能力不断增加,其机制是既通过丙酮酸途径进入线粒体氧化供能、合成糖原,又通过分泌排出。,乳酸的去路,乳酸代谢在肝脏50%,肾脏25%,骨骼肌和心肌25%。生理状态下,乳酸的生成和消除维持动态平衡,乳酸的生成增加或消除减少，都会产生高乳酸血症。,乳酸的去路,乳酸生成和转化的动态平衡,基础状态下,机体对乳酸生成和转化的能力处于一种平衡状态,乳酸的最大生成率可达到3500mmol/d,而乳酸的最大转化能力,仅肝脏就达4400mmol/d,加上肾脏的最大转化能力,说明机体对乳酸的转化清除具有非常大的储备能力。只有在机体严重缺氧时,全身各组织大量产生乳酸,从而使体内乳酸的产生率超过其清除率。,乳酸通过三种机制透过细胞膜,第一是游离酸的自由扩散,第二是离子交换,促进乳酸转运出细胞膜。第三是乳酸穿过细胞膜的最重要途径,在无氧代谢状态下乳酸以氢离子为载体穿过细胞膜,在这种情况下血中乳酸和氢离子浓度同时增加,但动脉血pH值经常反应迟钝或被通气和其他因素所纠正、干扰。因此高乳酸血症和酸中毒常常是分离存在的,而高乳酸血症和代谢性酸中毒同时存在提示乳酸的主要来源可能是缺氧。,动脉血乳酸测定意义,在缺氧环境下，由于丙酮酸不能进入三羧循环氧化而被大量还原为乳酸，故可根据乳酸浓度的高低来判定缺氧的程度。临床和实际研究表明，动脉血乳酸水平与机体的氧债，低灌注的程度，休克的严重性关系密切，它已成为衡量机体缺氧程度的重要标志。,高乳酸血症和乳酸酸中毒,正常人血乳酸浓度为(1005)mmol/L,危重病人为20mmol/L。高乳酸血症通常被定义为乳酸血浓度大于2.25mmol/L。乳酸浓度50mmol/L时常伴代谢性酸中毒，即乳酸酸中毒。,高乳酸血症和乳酸酸中毒病因,乳酸生成过多：见于缺氧和休克，心肺复苏后等各种形式的缺氧，在ICU及外科手术中多见，可以是相对缺氧，亦可以是绝对缺氧；乳酸清除不足：肝功能受损或肾功能异常时，尤其是肝硬化、各种肾病。,乳酸生成过多,1、组织氧供不足危重病人全身或局部组织灌注不良,导致氧的供需不平衡,如各类休克时均存在全身组织灌注不足,肠系膜缺血时存在局部组织的低灌注,此外心肺功能不全者全身组织氧供降低，均会导致高乳酸血症的发生。高乳酸血症常于休克早期即已出现,且先于休克征群,休克前1-3h即可出现轻度乳酸增高。,2、隐匿性组织灌注不足:某些疾病状态时虽无明显的组织低灌注现象,如高血压伴发的心脏损伤(包括心肌肥大、心功能障碍)、体外循环心脏手术时，存在着隐匿的组织灌注不足,心肌细胞对乳酸的利用降低,释放增加。剧烈运动或癫痫发作时,由于肌肉组织的强烈收缩,使其氧供不能满足氧耗的增加所需,出现相对缺氧,也会导致乳酸产生过多。,乳酸生成过多,3、应激致高儿茶酚胺血症:危重病、应激状态下血儿茶酚胺浓度升高,使细胞膜cAMP激活,一方面激活糖原磷酸化酶而使糖原分解为6-磷酸葡萄糖,另一方面激活细胞膜上Na+-K+-ATP酶,使ATP水解为ADP,细胞内NADH/NAD+比值增高,促进糖酵解过程,导致高乳酸血症。1999年James等观察到败血症和外伤病人虽无组织缺氧现象,但其血乳酸值和儿茶酚胺浓度呈正相；Bundgaard等也通过体内试验验证了肾上腺素致乳酸增高的现象。,乳酸生成过多,4、组织中毒性缺氧:某些药物、毒物抑制了氧化还原酶,使组织不能充分利用氧,导致用氧障碍性缺氧。如硝普钠过量时引起的组织中毒性缺氧,硝普钠进入人体就立即分解,每分子硝普钠放出5分子氰化物,后者与氧化型细胞色素氧化酶中的Fe+结合,使其失去传递电子的功能,以致生物氧化过程中断,丙酮酸的正常利用被抑制而转化成乳酸,因而发生高乳酸血症。,乳酸生成过多,体内产生的乳酸主要依靠肝脏清除,严重肝病时肝脏代谢能力不足,导致对乳酸的处理能力降低,出现高乳酸血症。Kruse等报道，重症肝炎时血乳酸70mmol/L时病死率为100%。,乳酸清除不足,动物实验表明，高乳酸血症可以损害蛙心房肌的收缩力,致正常大鼠运动耐力下降,降低氧化磷酸化和抑制心肌组织糖的利用,可能是促使心肌损伤和心律失常的机制之一。但是,对休克所致的乳酸性酸中毒,纠正酸中毒,并不能实质性地改变临床结果。对乳酸升高的危害性的本质认识尚未完全明了。,血乳酸升高的危险,血乳酸升高的危险,血乳酸升高的主要危险不是乳酸根离子,而是酸中毒的威胁。乳酸是一种比碳酸更强的代谢酸,基础状态下,肝脏每天约摄取转化乳酸1290mmol/L,当肝摄取转化乳酸的能力完全损害时,H+就会以至少50mmol/h的速率在体内蓄积。按照这个速度,体内碳酸氢根就会迅速被中和。几小时内就会发生代谢性酸中毒。如果伴有乳酸生成过多,这个酸中毒过程就会更快发展,从而导致体内代谢的严重紊乱。,一、对心血管的影响：1.心肌收缩性减弱，心输出量减少2.微血管扩张，回心血量减少3.心律失常，心力衰竭4.血压下降，休克,代酸对机体的影响,机制：1.H+与Ca2+竞争性结合肌钙蛋白使心肌兴奋收缩偶联障碍，收缩力下降。2.因为酸中毒伴有高钾血症，出现心律失常。3.酸中毒使有氧氧化酶活性减弱，ATP减少。4.酸中毒使氧自由基增多，心肌膜因脂质过氧化而损伤可发生心肌肥大。5.酸中毒使微血管对儿茶酚胺的反应性减弱血管扩张，血压下降，休克。,（二）对中枢神经的影响表现为抑制，如疲乏、嗜睡等。,代酸对机体的影响,但由于病人不同的机体基础状态(如肝脏、肾脏基础,及既往药物使用史),受到的应激强度也不完全相同,因此单纯监测某一时刻的血乳酸浓度只能说明此时(可能存在短时间的延迟现象)的组织氧供与氧耗的平衡关系,而不能准确反映机体的状态、疾病的发展情况,尤其是不能准确反映治疗措施对氧供、氧耗的动态影响。,血乳酸清除率与危重病预后的关系,乳酸清除率低是预后不良的独立预测因素；Kobayashi等的研究结果也证实了乳酸清除率而不是初始血乳酸浓度对评估预后具有较高的临床价值；临床为了评估组织细胞的灌注和氧代谢情况及病人对治疗的反应,动态监测血乳酸浓度的变化，乳酸清除率可作为一个重要的评估预后的指标。,血乳酸清除率与危重病预后的关系,乳酸清除率虽能敏感地反映组织氧供/氧耗的动态平衡状况,提示治疗的有效性,但由于组织内的乳酸进入血液需要数分钟的时间和一定的组织灌注(洗出现象),可能出现血乳酸水平改变的延迟性和组织灌注严重不良时的局部乳酸潴留现象,而且血乳酸浓度受到肝肾功能的影响,也不能准确反映原发疾病的可逆状况；因此乳酸清除率作为单独的一个因素来判断预后还是有其局限性的,应结合多种因素综合判断预后。目前,究竟哪一时段、多少临界阈值的乳酸清除率对预后评估具有最大的敏感性和特异性尚无定论,均需进一步探讨。,血乳酸清除率与危重病预后的关系,糖尿病乳酸酸中毒,诊断要点糖尿病患者有酸中毒但血、尿酮体不显著血pH7.35，血乳酸升高血乳酸1.8mmol/L增高血乳酸2-5mmol/L代偿性酸中毒血乳酸5mmol/L可明确诊断阴离子间隙18mmol/L（无条件测血乳酸时，排除酮症酸中毒、肾衰），计算公式为(血钾+血钠)-(血氯+血HCO3)mmol/L,糖尿病乳酸酸中毒,诱因：糖尿病合并肝功能不全、肾功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病糖尿病不恰当的服用苯乙双胍者，尤其是合并上述疾病时糖尿病各种急性并发症合并脱水、缺氧,定义：糖尿病患者由于各种原因导致的乳酸酸中毒称为糖尿病乳酸酸中毒,乳酸酸中毒治疗,治疗监测血气、血乳酸、电解质、血糖等补液（避免用含乳酸的制剂）扩容纠正脱水、休克、排酸等。可用生理盐水、胶体液、5%葡萄糖液，必要时可用血浆或全血等,乳酸酸中毒治疗,补碱补碱尽早、充分是成功的关键。常用NaHCO3，根据pH监测决定，每2小时测pH，当pH到达7.2时暂停补碱治疗（避免过量引起代谢性碱中毒）其他胰岛素纠正电解质紊乱，抗感染等综合治疗,乳酸酸中毒治疗,透析治疗血液或腹膜透析清除乳酸或引起乳酸酸中毒药物，如苯乙双胍预防严格掌握双胍类药物的适应症，尤其是苯乙双胍，长期使用双胍者要定期检查肝、肾功能、心肺功能，如有不适宜者应及时停药,但内科保守治疗效果欠佳，尤其是对危重症患者；对于心肾功能不全者，应用大剂量液体可引起体内容量负荷增加导致肺水肿；血液净化治疗为较好的治疗方法，依据患者的病情选择连续性静静脉血液滤过、血液透析滤过疗法和血液透析，尤以血液滤过为优选。,乳酸酸中毒治疗,肝病与糖代谢,肝细胞的正常代谢功能,肝脏是人体内体积最大的实质性腺体,代谢功能复杂(线粒体、内质网、核蛋白体及大量酶类）线粒体三羧酸循环、呼吸链、氧化磷酸化等溶酶体与肝细胞溶解与坏死、胆红素分泌等高尔基体分泌排泄代谢产物及合成糖蛋白等,通过糖异生、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的量供应。,肝在糖代谢中的作用,相关酶活性改变特点：有部分，部分磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，血中丙酮酸含量可显著上升。严重肝病时糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常。血糖浓度难以维持正常水平。糖耐糖曲线异常，可呈：低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。,肝损伤时的糖代谢变化,肝病合并糖尿病:因果关系还是巧合?,糖尿病相关肝病糖原累及性肝肿大、NAFLD、降糖药物相关肝毒性肝病相关糖尿病肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植术后两者享有共同病因/病机血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎两者凑巧合并存在,肝硬化性糖尿病,1906年发现肝硬化与糖尿病关系密切“肝源性糖尿病”。80%的肝硬化患者存在胰岛素抵抗状态。20-63%的