傅小龙 非小细胞肺癌脑处理2013

非小细胞肺癌脑处理,傅小龙复旦大学附属肿瘤医院2013年12月22日,脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象7-10%诊断时伴有脑转移20-40%在疾病的不同阶段出现脑转移一旦脑转移对生活质量影响大脑转移的治疗总体水平仍较差脑对放射线耐受性低一些新药的有效性提高,NSCLC的PCI局部晚期晚期晚期NSCLC伴脑转移的初次治疗1）1-3个脑转移灶2）多发性脑转移软脑膜转移,1)JClinOncol1995;13:1880/92.2)Cancer1999;77:2393/9.3)Cancer2001;92:160/4.4)JClinOncol1999;17:2700/9.5)JClinOncol2001;19:1344/96)Cancer2001;91:2394/400,新辅助化疗/放疗+手术或根治性化放疗综合性治疗IIIa-IIIbNSCLC的脑转移,CT化疗RT放疗OP手术序贯/同步,1)JAmMedAssoc1981;245:469/722)IntJRadiatOncolBiolPhys1991;21:637/43.3)JNeurooncol1984;2:253/94)CancerTherap1998;1:229/36,局部晚期NSCLC脑预防性放疗的前瞻性研究结果,局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究（RTOG0214）,IIIa或IIIb根治性治疗取得CR,PR或SD者,分层随机,临床分期（IIIa/IIIb)病理类型（鳞癌/非鳞癌）治疗（手术/非手术）,PCI30Gy/15F，3W,观察组,PCI的开始时间：根治性治疗后16周内观察指标：OS计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。,JClinOncol201129:272-278.,356例患者中340例可以进行疗效评价。,结论：PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。,PCI?,依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群,脑转移发的高危险因素,腺癌和大细胞癌多于鳞癌T4多于N2-3，N2多于N0纵隔淋巴结为大块病灶者（直径2cm)女性多于男性生存期长者,WhomaybenefitfromPCIamongststageIIINSCLCpatients?,病人：200例III期入组（IIIa,47.5%;IIIb52.5%）腺癌27%，鳞癌48.5%其他24.5%结果：中位随访时间15个月，2年OS35%2年脑转移发生率为23%年轻（3cm）,结论：WBRT+SRS可作为单个转移病灶的标准治疗，可以考虑应用于2-3个转移病灶的治疗。,Lancet20043631665-72,502例脑转移应用WBRT+SRS治疗的多中心研究回顾性分析：SRS显著提高了RPA所有三个分级患者的治疗疗效IJROBP200151426-34,根据RPA分类，WBRT+SRS与WBRT的历史对照（RTOG数据）,Radiosurgeryforpatientswithbrainmetastases:amulti-institutionalanalysis：stratifiedbytheRTOGrecursivepartitioninganalysismethod.,目的:评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值(PhaseIII)材料和方法:无或有症状的脑转移，转移灶为1-3个，PS=0-2，接受手术切除或放射外科治疗后随机分为2组全脑放疗或观察组/观察的指标为PS评分达到2级的所需要时间。,JCO2011Jan10;29(2):134-41,AdjuvantWBRTVsObservationafterradiosurgeryorsurgicalresectionofonetothreecerebralmetastases:resultsoftheEORTC22952-26001study,结论：转移灶数目在1-3个情况下，手术切除或放射外科治疗后辅助WBRT治疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展的致死率。但未提高患者总生存时间。,LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer,材料和方法：37例WBRT+SRS,31例SRS所有患者均存活年以上MRI上观察脑白质变化（T2/FLAIR）结果：在最后的脑MRI上变化WBRT+SRS97.3%(25%II级;70.8%III级)SRS3%结论：单纯SRS后脑白质病发生率显著低，需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系,Cancer2013Jan1;119(1):226-32,PostoperativeSRSWithoutWBRTforBrainMetastases:PotentialRoleofPreoperativeTumorSize,目的：评价术后SRS的疗效，影响预后的临床因素病人：47例49个病灶手术后针对瘤床SRS1年，2年瘤床控制率：86%，67%1年，2年OS：53%；32%多因素分析显示：术前肿瘤大小与颅内肿瘤控制，颅内远隔转移和挽救性WBRT使用率有关GPA评分与OS相关；路内病灶数目多少与OS及其他临床预后指标无关结论：术后SRS是安全有效的，尤其是对小肿瘤,IntJRadiationOncolBiolPhys201385650-5,SRSofthePostoperativeResectionCavityforBrainMetastasis:AFramelessLinearAcceleratorBasedCaseseriesandreviewofthetechnique,CTV:术后的空腔和可能残留的病灶，手术路径不包括在内PTV：0-3mm均有报道；剂量：依据治疗范围大小，通常为18Gy（2cm）开始时间：术后4-6周（术后空腔趋于恢复稳定）,IJROBP20128295-101,Theclinicalutilityofprognosticscoringsystemsinpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgery,RadiotherOncol.2013Mar;106(3):370-4,IJROBP199737745-51IJROBP199842155-9IJROBP200047993-9IJROBP2000471001-6,脑转移的预后指数分类（RPA分类）,手术还是SRS?,单发脑转移：WBRT+SRS41例；S+WBRT111例（回顾性分析）结果：1）肿瘤控制WBRT+SRSS+WBRTP值1年局部控制率:87%56%0.052）治疗副反应：两组相似3）多因素分析：影响局部控制因素：肿瘤直径影响生存因素：KPS，颅外转移，RPA,GPA结论：局部控制率高，生存疗效接近，再考虑到SRS非创伤性，因此单发转移多数建议采取SRS,Cancer2012118:1138-44,WhatIstheOptimalTreatmentofLargeBrainMetastases?AnArgumentforaMultidisciplinaryApproach,病人：97例直径2cm手术+术后瘤床SRS结果：中位OS15.6月，1年瘤床控制失败率为9%，1年颅内远隔部位转移率：53%多因素分析结果：治疗前肿瘤大小和一般情况评分是影响OS因素单发，肿瘤直径2cm者，一般情况好者，手术+术后残腔局部放疗是可选择的。WBRT可以避免或延迟被应用,IntJRadiationOncolBiolPhys201284688-93,PredictorsofSurvivalinContemporaryPracticeAfterInitialSRSforBrainMetastases,材料和方法：251例脑转移入组(肺癌占34%，黑色素瘤30%，乳腺16%)SRS方式：初始单纯：62%;挽救性：22%;WBRT:13%;术后:3%结果：中位颅内其他部位出现进展(DBF)时间10月，中位OS11月多因素分析：颅外病灶存在是预测DBF因子，肿瘤体积与局部控制（LC）相关，颅内转移灶数目与DBF，LC和OS无关结论：今后的临床前瞻性研究中需要将肿瘤体积作为分层变量,IntJRadiationOncolBiolPhys201385656-61,手术还是SRS?,更适合于手术：1）手术能到达部位的2）肿块较大，占位效应明显，伴有大片水肿者，手术较SRS更快和有效缓解症状。3）小脑部位较大转移灶（直径2cm）4）有应用激素不良或禁忌者更适合于SRS：1）肿块3cm，边界清楚和外形规则2）手术难以到达部位：脑干，基底结等,Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320,IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8,Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320,IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8,全脑放疗（WBRT）,WBRT:不适合于手术或放射手术（SRS）的单发；或多发转移者；或一般情况差；或颅外疾病广泛；或颅外肿瘤无法控制者。WBRT基本疗效：中位生存期：3-6个月1年生存率：10-15%有效率（CR+PR）：60%Oncologist2007;12:884-8,Meta分析：改变时间、剂量、分割并未提高疗效标准治疗：30Gy/10次或35Gy/14次分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性CochraneDatabaseSystRev2006;3:CD003869,1IJROBP197721091-4;2IJROBP19817891-5;3IJROBP198061-9；4IJROBP198171633-8；5StrahlentherOnkol.1986;162157-61；6RadiotherOncol.1993;26:111-6；7StrahlentherOnkol.1994;170:155-61；8IJROBP1997;39:571-4,WBRTwithaconformationalexternalbeamradiationboostforlungcancerpatientswith1-3brainmetastasis:amultiinstitutionalstudy,目的:观察WBRT后局部加量的疗效材料和方法:1996到2008年间,53例脑转移入组中位RPA,GPA分别为2,2.5;中位转移数:1个中位WBRT剂量:39Gy;中位随访时间:12个月结果:中位OS:14.5个月治疗失败原因:脑13,远处29结论:1)WBRT后局部加量失败原因在于远处转移2)年轻,一般情况好,无远处M会从WBRT后加量获益,RadiationOncology2010,5:13,Apooledanalysisofarc-basedimage-guidedSIBRTforoligometastaticbrainmetastases,RadiotherapyandOncology2012102180186,病人：2005年到2010年120例病人55%原发于肺方法：WBRT+弧形旋转放疗SIB结果：多因素分析与OS相关的临床因素包括：原发于肺，其他部位有转移灶和治疗前一般情况差与颅内肿瘤控制因素：转移灶的累积体积。,减少WBRT所致脑放射性损伤的方法,125I近距离治疗脑干细胞移植大脑海马区的保护动物试验显示：小剂量照射海马区就会造成脑记忆障碍。保护大脑海马区可行吗？（能达到保护的剂量学要求？是否会造成局部复发率提高？）,IMRT剂量学分析：（IJROBP200769589-97）根据肿瘤转移灶分布分析，只有3.3%的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内（IJROBP2007;68:971-7）,WBRTWithHippocampalSparingandDoseEscalationonMultipleBrainMetastases:APlanningStudyonTreatmentConcepts,探讨在多发颅内转移情况下，在海马保护条件下行WBRT与转移灶同步加量放疗的可行性剂量学分析病人：转移灶数目：2-8个SIB:WBRT30Gy/12F,颅内转移灶51Gy/12F,IntJRadiationOncolBiolPhys2012XXXXX,SC:序贯加量，即完成WBRT后再小野加量SIB:WBRT同时小野加量,TMZ的临床应用,Antonadou：JCO2002203644-50；Verger：IJROBP200561185-91,结论：TMZ与WBRT联合应用可能提高了即期疗效、提高了局部控制率。并未显著提高患者生存期。,两项力比泰III期临床研究脑转移情况分析的研究,53,ClinicalLungCancer201213（1）24-30,ScagliottiJCO2008;N=1725,HannaJCO2004;N=571,研究结果,54,研究结论,力比泰可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然研究为回顾性的，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映了力比泰可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生,55,Pemetrexedandcisplatinasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLCwithasymptomaticinoperablebrainmetastases:amulticenterphaseIItrial(GFPC07-01),AnnalsofOncology201122:246670,多中心前瞻性临床II期病人：ECOG0-2,不适合于S或SRS无症状2008年9月到2009年5月43例(7单发,36多发)27例按计划完成WBRT，16例未完成（5早期死亡,6例研究者决定，5例颅外病灶PD）化疗完成中位数4个，剂量强度96-98%颅内RR：41.8%DCR：83.7%中位PFS：4月，OS：7.4月副反应：58%III-IV,结论：可以作为无症状性脑转移的一线治疗,Cancer2008113143-9,目的：探讨了非小细胞肺癌同时伴有无症状脑转移，最佳治疗时序。化疗+WBRT还是WBRT+化疗？材料和方法：2002年8月到2005年11月，48例患者按照ECOG评分、颅内转移灶数目（3，3），胸腔外和颅外是否有转移灶进行分层随机。化疗+WBRT组（A组）:WBRT+化疗组（B组）：化疗在WBRT完成后至少间隔2周开始应用化疗药物和疗程数：药物为健择加NVB。化疗应用6个疗程或化疗应用到进展或副反应不能耐受或患者拒绝。WBRT：30Gy/10次，,Cancer2008113143-9,结果：化疗+WBRT组（25例）：所有均能完成WBRT（待肿瘤进展或完成6个疗程化疗）在WBRT前并未出现神经系统症状和体征进展WBRT+化疗组（23例）：4例患者在WBRT后分别因为一般情况下降或死亡而一次化疗也未接受。III-IV级白细胞下降更多见PFS分别为3.6月，4.4月OS分别为：9.1月，9.9月结论：对于非小细胞肺癌伴无症状和体征的脑转移可以考虑化疗+WBRT治疗模式。,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化疗对于NSCLC的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对NSCLC疗效报道较少,多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用,TKI作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质,JThoracOncol.2011;6:12871289,患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失,患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理,JThoracOncol.2011;6:12871289,目的：观察TKI是否能作为一线药物用于不吸烟肺腺癌同时伴有无症状脑转移患者的治疗？材料和方法:2005年1月到2007年8月，23例韩籍患者进入本研究。一线药物为IRESSA或Taceva。服药至到疾病进展、不能耐受或拒绝。,LungCancer200965351-4,结果：23例患者中，16PR，3SD，4PD。中位随访期21.8个月，PFS7.1，OS18.8月11例接受了WBRT的挽救性治疗，WBRT开始时间距离初始治疗应用时间间隔中位值为19.3个月。结论：TKI对于不吸烟肺腺癌伴无症状脑转移患者无论对颅内还是颅外肿瘤均有效。在该类患者中何为最佳治疗模式值得进一步研究。,LungCancer200965351-4,EfcacyofTKIforbrainmetastasisinNSCLCpatientsharboringeitherexon19or21mutation,目的：前瞻性评估含19或21外显子突变NSCLC脑转移的TKI疗效材料和方法：开发、单中心、前瞻性临床II期研究TKI药物为易瑞沙或特罗凯结果：28例患者入组23例PR,3例SD,DCR93%中位PFS6.6月，中位OS15.9月14例接受放疗挽救性治疗，放疗开始时间12.6月（7.6-17.6）两种TKI药物疗效无差异性结论：伴有敏感性突变的NSCLC脑转移可以考虑TKI为初始治疗。,LungCancer201277556-60,APhaseIIstudyoferlotinibas2nd-linetreatmentinadvancedNSCLCwithasymptomaticbrainmetsafter1st-linechemo(CTONG0803),目的：观察一线治疗失败后无症状脑转移特罗凯治疗价值材料和方法：腺癌或EGFR突变的NSCLC同时伴有无症状脑转移；一线含铂的联合化疗2-6个疗程稳定的；预期寿命3个月；年龄18-75岁；ECOG0-2分。特罗凯150mg口服，1次/日直至到疾病进展和出现脑部症状结果：2008年6月到2010年4月48例进入本研究1例自动退出研究，无法评价疗效。16例无疾病进展，26例颅内病灶进展，5例颅外病灶进展中位PFS10.1个月，1年生存率74%副反应：73%（其中G3/47.3%）,AnnOncol.201324(4)993-9,PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutRTforJapanesepatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma,目的:观察肺腺癌脑转移伴敏感突变者应用Gefitinib的疗效材料和方法:含有EGFR突变符合入组条件者,口服IRESSA直至到进展或不能耐受结果:41例入组,RR率:87.8%,没有IV及以上副反应中位PFS14.5M;中位OS:21.9M(20例接受挽救性WBRT)结论:Gefitinib有较好的治疗效应,Exon19为预后和预测因子,LungCancer82(2013)282287,四个临床研究的汇总,目的：观察易瑞沙+WBRT治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治疗的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗40Gy/20次，易瑞沙250mg,口服1次/天。结果：有效率为81%，疾病控制率为：95%中位PFS10个月，中位OS13个月86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：本研究提示易瑞沙+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。,LungCancer200965198-203,WBRT基本疗效：中位生存期：3-6个月1年生存率：10-15%有效率（CR+PR）：60%Oncologist2007;12:884-8,GefitinibAloneorwithConcomitantWholeBrainRadiotherapyforPatientswithBrainMetastasisfromNon-small-cellLungCancer:ARetrospectiveStudy,结论:非小细胞肺癌脑转移吉非替尼+WBRT疗效优于单纯吉非替尼,45例,45例,AsianPacificJCancerPrev,201213,909-914,Erlotinib与WBRT同步应用,目的:erlotinib与WBRT同步应用是否能提高生存?材料和方法:未选择人群erlotinib-erlotinib+WBRT-erlotinib维持结果：40例入组RR86%，中位OS总体：11.8MEGFRMutation已知的17例：(+9例)19.1M；(-8例)9.3M神经系统毒性和IV级毒性无增加，3例因为皮疹而减量结论:erlotinib与放疗联合应用安全性好,即期疗效佳.未加选择人群中显示脑转移者突变比例大,JamesW.Welsh,JClinOncol201331:895-902,靶向药物应用于脑转移初始治疗,仍需要有选择性临床指标：不吸烟、腺癌、无脑部症状和体征肿瘤基因状态：颅内转移灶对TKI药物效应也取决于肿瘤基因状况（JClinOncol2008;26:686）,MetastaticbraintumorsfromNSCLCwithEGFRmutations:Distinguishinginfluenceofexon19deletiononradiographicfeatures,Exo