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第二章中枢神经系统药物,第一节镇静催眠药,镇静药:能缓和激动、消除躁动、恢复安静情绪的药物称镇静药。催眠药:能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类巴比妥类苯二氮卓类其它类,（一）巴比妥类(酰脲类),巴比妥类药物为丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物,巴比妥酸,巴比妥类药物,苯巴比妥,结构及名称,化学名:5-乙基-5-(苯基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，又名鲁米那,苯巴比妥,一、理化性质1、弱酸性2、水解性3、鉴别反应与金属离子反应,理化性质-弱酸性,pKa为7.4溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,钠盐、钾盐吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂,水溶液呈碱性10%钠盐水溶液pH为9.5,钠盐水溶液不能与酸性药物配伍，应避免与空气中的CO2接触。,理化性质-水解性,酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度和pH有关,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银）A、与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物B、与过量硝酸银试液作用产生二银盐沉淀,药理作用和临床应用（巴比妥类）,1.镇静催眠抑制脑干网状上行激活系统。镇静、催眠、增加剂量产生昏睡。觉醒后，有嗜睡感。已少用。2.抗癫痫苯巴比妥用于治疗强直阵挛性发作3.抗惊厥作用抗高热、破伤风所致惊厥。4.麻醉前给药硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉,不良反应,1、后遗作用2、耐受性3、依赖性4、长期应用停药可引起反跳5、安全性低，可抑制呼吸中枢和产生麻醉作用6、变态反应,结构特异性药物结构非特异性药物：无专一的作用靶点，药物的作用强度与理化性质相关。解离常数pKa、脂水分配系数,结构特异性药物和结构非特异性药物：,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91%己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快,其它巴比妥类药物,类型药物名称长效巴比妥苯巴比妥中效异戊巴比妥环己烯巴比妥短效司可巴比妥戊巴比妥超短效己锁巴比妥硫喷妥钠,长效类,苯巴比妥巴比妥,异戊巴比妥环己烯巴比妥,中效类,司可巴比妥戊巴比妥,短效类,己锁巴比妥硫喷妥钠,超短效类,（二）苯二氮卓类,结构特点苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,-氨基丁酸(GABA)是中枢抑制性递质,当GABA与GABAA受体结合，Cl-通道开放，Cl-内流，神经细胞超极化,产生中枢抑制.,苯二氮卓类药物与苯二氮卓受体结合，促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流。,作用机制,地西泮,化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮又名：安定,地西泮理化性质,1、水解性,2、鉴别反应,地西泮理化性质,橙红色,体内过程：,1抗焦虑作用2催眠作用：主要延长正相睡眠；对异相睡眠影响小3抗惊厥、抗癫痫作用癫痫持续状态：地西泮（iv）4中枢性肌肉松弛,药理作用及用途（苯二氮卓类BDZs）,不良反应,1、治疗量常见症状：头晕、困倦、乏力、嗜睡等；2、较大剂量可引起：共济失调、构思障碍、精神错乱、震颤等；中毒时可致昏迷和呼吸抑制；3、久用可引起依赖性和成瘾性；成瘾后停药出现反跳和戒断症状，如激动，焦虑，失眠，震颤。,其它苯二氮卓类药物,硝西泮氟硝西泮,奥沙西泮替马西泮,HH(舒乐安定）CH3H（阿普唑仑）CH3Cl（三唑仑）,R1R2,第二节抗癫痫药,癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,抗癫痫药物,巴比妥类苯二氮卓类乙内酰脲类氢化吡啶二酮类丁二酰亚胺类,苯妥英钠（Phenytoinsodium）,化学名:5,5-二苯基-2-咪唑烷二酮钠盐，又名大仑丁。,苯妥英钠理化性质,1、吸湿性和碱性2、水解性3、鉴别,理化性质碱性,钠盐具有吸湿性易吸收空气中CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性,水解（环状酰脲结构）,理化性质水解性,吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀不溶于氨溶液中,理化性质鉴别,作用机制：1、膜稳定作用各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）2、增强中枢GABA功能抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等,药理作用和临床应用,1、抗癫痫大发作、精神运动性发作效好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）2、治疗中枢性疼痛综合征外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理：膜稳定作用）3、抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）,不良反应：1.局部刺激：胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。2.神经系统反应：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）3.齿龈增生：久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。4.血液系统反应：如巨幼红细胞性贫血5.过敏反应6.妊娠禁用（致畸）,其它抗癫痫药（简介）,卡马西平：对部分性发作疗效较好，对外周神经痛也有效：用于治疗三叉神经痛及舌咽神经痛等。其机制是稳定细胞膜（阻滞钠通道）。,其它抗癫痫药（简介）,丙戊酸钠：适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。,第三节抗精神失常药,精神失常是多种原因引起认知、情感、意志、行为等精神活动不同程度的异常的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂抑郁症和焦虑症等疾病。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药。根据作用和治疗应用，分为三类：抗精神病药、抗抑郁症药和抗焦虑药。,一、抗精神病药,主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状,药物分类：吩噻嗪类：氯丙嗪；噻吨类(硫杂蒽类)：氯普噻吨；二苯氮卓类：氯氮平；丁酰苯类：氟哌啶醇,精神分裂症:是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,药物对型疗效好，型疗效差或无效,发病学说,遗传因素5-HT能神经、NA能神经和DA能神经功能异常，目前倾向于DA能神经功能异常假说。,脑内多巴胺能通路黑质-纹状体（与锥体外系运动功能有关）；中脑-边缘系统；中脑-皮质（均与精神、情绪及行为活动有关）结节-漏斗通路（与内分泌、体温调节等有关）；此外延髓化学感受区也有多巴胺受体分布。,盐酸氯丙嗪（冬眠灵）,吩噻嗪环,化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,理化性质,强酸弱碱盐还原性鉴别反应,1、本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。,2、还原性吩噻嗪环：吩噻嗪环易氧化生成醌型和亚砜化合物，使颜色变深。,注射液在日光作用下引起变质，为防止氧化变色，其注射剂处方一般加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。病人用药后也应避免日光浴，因有部分病人用药后发生光毒化变态反应。,3、鉴别反应A、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色B、与三氯化铁试液作用显稳定的红色,药理作用,中枢神经系统作用1、抗精神病作用：精神病患者用药，迅速控制兴奋躁动，躁狂症状消失。并使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。,2、镇吐作用：抑制脑内催吐化学感受区和呕吐中枢DA受体；小剂量抑制催吐化学感受器，大剂量直接抑制呕吐中枢。3、对体温调节的影响：调温特点：使体温调节失灵，机体体温随环境温度变化而升降；在低温环境中体温降低，而在高温环境则体温升高；降低发热体温，也能降低正常体温。,植物神经系统作用扩张血管、降低血压;阻断受体，可翻转肾上腺素的升压效应；抑制血管运动中枢；直接舒张血管平滑肌的作用；反复用药降压作用减弱，故不适于高血压病的治疗。较弱的M胆碱受体阻断作用。,对内分泌系统的影响：减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳；抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少，引起排卵延迟；抑制促皮质激素和生长激素的分泌。,临床应用1.治疗精神病2.治疗神经官能症3.呕吐和顽固性呃逆对多种疾病和药物引起的呕吐有明显的镇吐作用；对妊娠呕吐也有效；对顽固性呃逆有效；对晕动病（晕船、晕车等）所致的呕吐无效。,4.人工冬眠,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,人工冬眠,不良反应,植物神经与内分泌方面,锥体外系反应,过敏反应,皮疹、肝损、粒细胞减少,?,锥体外系反应,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性突触前膜DA释放,?,锥体外系反应,氯氮平治疗,阿托品样作用:口干、便秘、视力模糊、眼内压升高等；体位性低血压、心动过速等；内分泌紊乱:长期应用可致乳房肿大、泌乳、闭经、不育症及生长减慢等；,植物神经与内分泌方面,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎；肝细胞内微胆管阻塞性黄疸；急性粒细胞缺乏。,二、抗焦虑及抗抑郁药,非选择性单胺再摄取抑制药三环类,NA再摄取抑制药,5-HT再摄取抑制药,丙米嗪（米帕明）,多塞平阿米替林,地昔帕明（去甲丙米嗪）,氟西汀（百忧解）,第四节镇痛药,疼痛概述分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义,缓解疼痛药物分类(用途):,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):,2.解热痛抗炎药:,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。并减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识。镇痛作用强大,反复用易成瘾。,抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性,多属于OTC。,镇痛药(analgesics):能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物,阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）其它药,特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,镇痛药的研究和发展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,吗啡,来源：婴粟科婴粟未成熟果的浆汁阿片中至少含有吗啡、可待因等25种生物碱，其中吗啡含量最高，是主要镇痛成分,一、阿片生物碱类镇痛药,盐酸吗啡,化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物,结构特点,五个环组成的刚性分子整个分子呈T型,结构组成,为稠杂环化合物，共有五个环，其中ABC为部分氢化的菲环，D环为哌啶环，E为二氢呋喃环。,C3酚羟基C4C5：氧桥C6-仲醇羟基C7-C8：双键N17甲基,光学活性,有五个手性碳原子，具旋光性天然存在的吗啡为左旋体五个手性碳:C5、C6、C9、C13、C14,理化性质,1、酸碱两性2、还原性3、脱水及分子重排4、鉴别反应,理化性质酸碱两性,1.分子中有酚羟基及叔胺基而呈两性，可溶于无机酸或碱。,理化性质还原性,含酚及氮杂环,在空气中，特别是在碱性或中性条件下极易被氧化，对弱氧化剂也不稳定，生成毒性较大的双吗啡(伪吗啡)和N-氧化吗啡，不可供药用。故本品应避光、密闭保存。,注射液配置注意事项：1、注射用水应煮沸放冷后使用2、用盐酸调PH至3.04.03、通入惰性气体（氮气或CO2)4、加适当的抗氧剂(亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸）或EDTA-2Na等稳定剂,本品与盐酸或磷酸加热，经脱水及分子重排，生成催吐剂阿朴吗啡。,理化性质脱水重排,鉴别反应,1.本品水溶液可被铁氰化钾试液氧化生成双吗啡，而生成的亚铁氰化铁与三氯化铁反应，生成亚铁氰化铁而显蓝色。2.与中性FeCl3作用显蓝色。注：可待因因无酚羟基，无以上反应。,吸收与代谢,口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射6070%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合,药理作用,中枢作用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸其他:缩瞳、镇咳、呕吐等平滑肌兴奋心血管系统其他,药理作用：1中枢作用：镇痛，镇静抑制呼吸镇咳其它中枢作用,镇痛作用强大，镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感。,抑制咳嗽中枢，镇咳作用强，但不做一般镇咳药用。,机制：抑制脑桥呼吸中枢；降低呼吸中枢对血液中的CO2的敏感性。,兴奋延脑的CTZ,引起恶心呕吐；兴奋动眼神经缩瞳核,引起缩瞳。,2平滑肌作用：兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久便秘胆道平滑肌痉挛胆绞痛输尿管平滑肌收缩肾绞痛膀胱括约肌张力尿潴留支气管平滑肌收缩诱发哮喘3心血管作用：血管扩张，血压下降,1、镇痛急性锐痛心梗引起的心绞痛内脏绞痛解痉药,临床应用,2心源性哮喘3止泻,心源性哮喘：左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需强心、利尿、扩血管等综合治疗，除用强心苷、氨茶碱外，可用吗啡、哌替啶治疗。,不良反应,1.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制,2.耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱,中毒急救中毒表现：昏迷、瞳孔针尖样、呼吸高度抑制、血压、休克。急救：人工呼吸、给氧、给予尼可杀米、纳洛酮（死因：呼吸麻痹）,二、人工合成镇痛药盐酸哌替啶,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁,又名度冷丁,化学性质本品为苯基哌啶衍生物。其水溶液pH4.55.5,显弱酸性。分子中具有酯键，在酸性或碱性溶液中均易发生水解，在pH4时最稳定。配置注射剂时应注意pH值的调节。,药理作用：1、中枢作用镇痛，镇静，镇痛效力低于吗啡，同时产生欣快感抑制呼吸，作用强度与吗啡相似其它中枢作用：A轻度抑制咳嗽中枢B兴奋CTZC增强前庭器官的敏感性2、心血管系统：体位性低血压3、平滑肌作用：,1镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用,临床应用：,1、一般不良反应2、耐受性及成瘾性比吗啡弱3、剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,喷他佐辛,化学性质1、本品属于苯吗喃类化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。临床上用其消旋体。2