型糖尿病及其药物治疗刘金泉PPT课件

-,1,概念,糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。,-,2,流行情况（一）,全球1994年1.20亿1997年1.35亿2000年1.75亿2010年2.39亿2025年3.00亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。,-,3,流行情况（二）,中国糖尿病患病人数全球第2位患病率1980年0.67%1994年2.51%15年上升45倍1996年3.21%现有糖尿病患者近1亿人,-,4,分型（一）,.1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导：急性型，迟发型B.特发性.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）.其他特殊类型糖尿病A.遗传性-细胞功能缺陷B.遗传性胰岛素作用缺陷C.胰腺外分泌疾病死亡内分泌疾病E.药物和其他化合物F.污染G.少见的免疫介导糖尿病H.伴有糖尿病的其他遗传综合征.妊娠糖尿病,-,5,分型（二）糖尿病的分类与诊断,病因类型和阶段临床阶段正常血糖高血糖正常糖耐量糖耐量低减和/或糖尿病空腹血糖异常不需需胰岛素需要胰岛素病因类型胰岛素控制血糖生存1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活谁糖尿病诊断和分型报告（1999）,-,6,病因与发病机理（一）,1型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性约50%HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境因素自身免疫体液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,闲逛抗体等细胞免疫,-,7,病因与发病机理（二）,2型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。环境因素高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖胰岛素抵抗-细胞异常,-,8,2型DM的发病机理,糖耐量正常（NGT）环境遗传胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷糖耐量低减（IGT）餐后高血糖毒性作用加重直接胰岛素抵抗损害终末器官胰岛素分泌缺陷急性、慢性并发症2型糖尿病,-,9,2型糖尿病的自然进程,国际糖尿病中心(IDC),Minneapolis,明尼苏达州.,-,10,胰岛素抵抗（IR）,机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低包括胰岛素的敏感性?、反应性?组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮亚细胞及分子水平的IR受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素）受体（胰岛素受体基因突变5种类型）受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）,-,11,胰岛素反应剂量曲线,-,12,IR的病因,基因突变（10%）IRCGluT4信号传导障碍常见型（90%）未定,少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄妊娠药物BG,IR,遗传因素,环境因素,-,13,组织器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝脏血管内皮,糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解没有，CT,-,14,受体前抵抗Ins-AbIns分子结构异常Ins降解加速Ins拮抗激素,亚细胞及分子水平的IR,-,15,图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。,内质网,体,溶酶体,内小体,胞饮，再生，降解,跨膜信号,胰岛素结合,向质膜移位,受体合成,突变类型,x,x,x,x,x,1,2,3,4,5,-,16,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,-,17,胰岛素作用：受体后事件（IRS下游）,胰岛素受体,基因表达,糖原摄取,糖原合成,糖原氧化,蛋白质合成,脱氧核糖核酸合成,氨基酸摄取,脂肪酸合成,离子转运,底物磷酸化,胰岛素释放,抗脂解,抗凋亡,-,18,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后(发送-吸收性的)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后(OGTT)混合餐后胰岛素分泌,-,19,静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌”或快速(急性)胰岛素反应(空气),受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,-,20,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,-,21,高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(空气)空气过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM、空气明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,-,22,-,23,正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时早期及后期胰岛素分泌,-,24,OGTT时早期胰岛素分泌,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高(高血糖刺激所致),-,25,-,26,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症,-,27,早期胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,-,28,胰岛素抵抗:2型糖尿病发病的触发因素,胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70100%IGT40%70%150%葡萄糖代谢障碍10%100%100%葡萄糖代谢正常,2型糖尿病,GroopL.CMolecular的发病机理糖尿病1997;22:131-156$,-,29,餐后高血糖加速?细胞功能衰竭,适合的从UKPDS16:糖尿病1995:44:1249-1258,?-细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,-,30,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）,对血糖变化不能做出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常；第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态。,-,31,进餐,时间,正常,2型糖尿病,2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）,血浆胰岛素,-,32,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）（1997）,糖尿病（DM）1.有糖尿病症状和随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)2.空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)3.OGTT时2h血糖200mg/dl(11.1mmol/L)除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准；血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖；随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系；空腹指无能量摄入至少8h,-,33,糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）（1997）,糖耐量低减（IGT）空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)140mg/dl(7.8mmol/L)OGTT时2h血糖200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖异常(IFG)110mg/dl(6.1mmol/L)空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)餐后2h血糖1.0g/日时不增加不良反应发生率,-,46,双胍类药物（续）（二甲双胍）,治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于SU,-,47,-糖苷酶抑制剂,作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护细胞不发生低血糖胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关国人疗效优于西方人,-,48,噻唑烷二酮类,作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（PPAR）PPAR属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，保护细胞,-,49,噻唑烷二酮类（续）,单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著降低FFA，改善脂相显著降低血管并发症的危险因素不发生低血糖无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重,-,50,传统的磺酰脲类药物,临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同主要作用为促进细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原发无效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者,-,51,传统的磺酰脲类药物（续）,刺激胰岛素分泌的不利影响细胞功能：高胰岛素血症体重增加心血管危险性ATP-敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）缺血预适应不宜用于IGT干预、早期轻度2型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者,-,52,第三代磺酰脲类药物（格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好，心血管系统影响小增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好,-,53,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）,诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被FDA批准的RIS与磺脲类在细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激细胞的胰岛素分泌；不进入细胞，不抑制细胞的生物合成促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式，为细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR,-,54,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）,为餐时血糖调节剂，餐前10-15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用迄今尚无继发失效的报道,-,55,诺和龙?有效模拟生理性胰岛素分泌,糖尿病.23:518-523,2000,-,56,2型糖尿病的胰岛素治疗,-,57,人胰岛素人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别,-,58,胰岛素的主要生理作用,糖代谢增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成蛋白代谢增加蛋白合成减少蛋白分解,-,59,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,补充或矫正内源性胰岛素的不足减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点改善内源性胰岛素分泌改善胰岛素敏感性抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对-细胞的毒性作用，延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症即刻给患者增加能量和动力，改善体力,-,60,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）因OHA不良反应不能坚持服用者发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,-,61,-,62,历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,LeonardThompson,-,63,在前,之后,1922,1型糖尿病-胰岛素治疗,-,64,胰岛素制剂的发展史（一）,1921年减肥疗法FG等4人制备出“胰岛素”1922年1月首例临床使用1923年Elililly公司开始生产第一代胰岛素制品（RI）1926年亚伯以胰岛素结晶形式制备出结晶胰岛素1935年Scott等用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代胰岛素1935年Scott等制备出鱼精蛋白锌胰岛素PZI1946年NovoNordisk公司制备出低鱼精蛋白锌胰岛素NPH1951年Hallar购物商场制备出慢胰岛素系列lente胰岛素1972年NovoNordisk公司研制出第三代单峰胰岛素1980年NovoNordisk公司研制出第四代单组分胰岛素,-,65,胰岛素制剂的发展史（二）,1978年Homanberg采用酶切技术将猪胰岛素B链第30位丙氨酸转换成苏氨酸同时，应用基因工程/重组脱氧核糖核酸技术经微生物发酵合成了生物合成人胰岛素1992年Lilly公司用基因重组技术将人胰岛素B链第28位脯氨酸（正面的)和第29位赖氨酸（LYS)位置互换，研制出超短效人胰岛素类似物LYSPRO（优泌乐）NovoNordisk将人胰岛素B链第28位脯氨酸（正面的)替换为天门冬氨酸,研制成新一代超短效人胰岛素类似物ASPART。Novorapid（ASPART）是FDA第一个批准的胰岛素泵用人胰岛素类似物，Novorapid（诺和锐）已在中国上市。1993年NovoNordisk公司研制出长效人胰岛素类似物,-,66,Joslin糖尿病学（第14版）,-,67,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basalinsulin,Basalglucose,Insulin(U/mL),Glucose(mg/dL),TimeofDay,-,68,胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者2型糖尿病患者生活方式+OAD联合治疗仍未达标者最大剂量OAD治疗后HbA1c仍大于7.0%时，应启动胰岛素治疗，口服降糖药可以保留仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂与1型糖尿病鉴别困难的消瘦患者无明显诱因的体重下降者,-,69,基础胰岛素的使用,包括中效或长效胰岛素口服药物失效时OAD+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OAD治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量约为0.2单位/公斤体重根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标白天血糖不达标者可改为每天多次注射,-,70,预混胰岛素的使用,在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗，但胰岛素促泌剂应停用1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素,-,71,预混胰岛素的使用,使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；诺和灵30R、诺和灵50R只可每日一次、二次注射；诺和锐30、优泌乐25R、优泌乐50R可每日一、二、三次注射。根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,-,72,多次胰岛素注射治疗,在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳者需要进餐时间灵活的患者在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者,-,73,多次胰岛素注射治疗,使用方法：根据空腹血糖和三餐前后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整1-4单位，直到血糖达标,-,74,胰岛素治疗方案的调整（一）,主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月调整幅度：每次调整26单位，全日调整上臂外侧大腿外上1/4臀部腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍短效胰岛素腹壁皮下，中、长效胰岛素大腿皮下/臀部预混胰岛素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下/臀部局部血流量运动，温度，按摩等,-,82,胰岛素注射器和胰岛素泵,一次性注射器胰岛素笔诺和笔（简单、方便、准确、无痛）高压无针注射器高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（CSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分泌（基础+餐时）,-,83,诺和笔3、4,诺和英电子胰岛素给药器,胰岛素注射器的发展,20年代一次性注射器,-,84,胰岛素之后的分离s.cinjection?,皮下的组织,摩尔/l,扩散,毛细管膜,10-3,10-4,10-5,10-8,适合的从Brangeetal.1990铔$,-,85,胰岛素类似物,1、超长效胰岛素DetemirB链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合GlargineA链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸，系六聚体2、超短效胰岛素LysproB28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在AspartB28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮