慢性丙型肝炎PPT课件

慢 性 丙 型 肝 炎,隐匿杀手首次现形,1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒（核心）蛋白,丙肝病毒模式图,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,1a, 1b 2a, 2b, 3a,1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a,4,5a,1b,1b, 6,1b, 3a,1b, 3a,3b,4,HCV 感染：全球 HCV 基因型的地理分布,1a, 1b, 2b, 3a,2a,HCV 感染：“现状”,全球性流行 3% 慢性化的危险性 75%85%疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20%肝硬化相关性病死率 1%5%/年肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年的发生率,全年约13万,中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高,21145,39380,52927,70681,92378,108446,117857,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,140000,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,(11月),卫生部历年公布全国丙肝疫情,丙肝是中国漏报率最高的法定传染病,52%,23%,0,10,20,30,漏报率 (%),40,25%,23%,50,丙肝,60,185/358,乙肝,465/1826,100/432,甲肝,全国传染病总体,数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例,越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”,伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源,中国丙肝防控形势非常严峻！,既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗,丙型肝炎传播途径,HCV主要经血液传播: 经输血和血制品传播。 经破损的皮肤和黏膜传播。性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,已知危险因素1992 年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1 医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1,未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔 / 破损1长期的血液透析1职业暴露因素1 （例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2,HCV 感染：危险因素*,1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.,*I在许多情况下危险因素并不能被辨别,曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例抗HCV阳性,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,医护人员是HCV易感人群,余为民, 等. 肝脏. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫学杂志. 2004; 17(6): 471-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.,医护人员,一般人群,中国 广东12,其他科室,口腔科,医护人员,一般人群,P0.01,P0.01,人数比例 %,0.98,4.62,10.4,2.62,2.93,0.98,中国 上海11,医护人员,一般人群,意大利13,P50,4150,3140,2130,2 x 106,2 x 106,2 x 106,Fried研究,疗程均为48周,派罗欣首先针对不同基因型患者确立了规范化的标准治疗方案,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,派罗欣180 g + 利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,Hadziyannis研究,疗效影响因素,HCV基因型2、3型；病毒水平2106拷贝/ml；年龄40 岁）,体表面积,体重,基线病毒载量 （2 与 2 x 106 copies/mL）,HCV 基因分型（非 1 型与 1 型）,基线组织学 （F0/1/2 与 F3/4）,P 值,OR,0.82,1.41,1.39,0.86,0.99,1.47,4.62,1.72,0.160,0.085,0.010,0.484,0.949,0.004,0.001,0.001,PEG干扰素联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素,Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,对于基因1型中国患者12周HCV RNA转阴是取得SVR最基本的预测因子,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,劉振驊 台大醫院 Clin Infect Dis,余明隆 高雄醫學大學Hepatology,12周HCV RNA转阴,0,0,非EVR,SVR率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程,RVR,未获得RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24周治疗组,48周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,34.5,63.8,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,RVR,未获得RVR,P=0.002,劉振驊 台大醫院,余明隆 高雄醫學大學,基因1型pEVR患者延长疗程可获得更高的SVR率,pEVR=未获得RVR或cEVR，但HCV RNA下降2 log10Ferenci研究包括少量(800 000 IU/mL),94,88,141/150,229/260,派罗欣 (聚乙二醇化-2a 干扰素40KD) 联合RBV：HCV 基因型 2/3 型患者治疗 12 周时的预测,*HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法,早期病毒学应答*,97%(n = 136),77%(n = 105),3%(n = 4),25%(n = 1),HCV 基因型2/3 型(n = 140),Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.,SVR,全部,阴性预测值 = 75%,是,否,基因2/3型患者维持24周疗程是最终获得SVR的关键,0,SVR率 (%),82,91,20,40,60,80,100,p=0.0006,16周 n=458,24周 n=405,所有纳入研究的基因2/3型患者均获得RVR并完成整个疗程,Shiffman ML, et al. NEJM 2007; 357: 124Rodriguez-Torres M, et al. 20th APASL 2010; Abstract FP-102,复发率 (%),15,6,0,5,10,15,20,p0.0001,未获得RVR的基因2/3型患者延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率,65,76*,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR = 治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B, et al. J Hepatol. 2007; 46(Suppl 1): S6,0,20,40,60,80,100,患者 (%),n=,34,37,29,27,第4周达到RVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异, 12% (显著差异)95%可信区间 (3.9, 21.2)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性,相差 7% (显著差异)95%可信区间 (1.2, 12.3)*,N Engl J Med 2009;361:580-93,坚持888原则的重要性,*80% PEG-IFN/ 80% Ribavirin/ 80% Duration.*McHutchison JG et al. Gastroenterology. 2002;123:10611069.,46% (1426/3070)的病人坚持888原则, 即接受了80%以上PEG IFN，80%以上RBV及80%以上疗程,N Engl J Med 2009;361:580-93,难治性慢性丙型肝炎的定义,难治性丙型肝炎的定义为：符合2004年慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）防治指南制定的CHC诊断标准，并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,难治性慢性丙型肝炎,HCV 基因型 1 型感染明显肝纤维化、代偿期肝硬化年龄、性别、BMI等脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等合并其他疾病：2型糖尿病、甲状腺疾病等,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,干扰素治疗中的问题及处理,发热、类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠、精神症状自身免疫问题,肝 纤 维 化 无 创 诊 疗 中 心Liver Fibrosis Noninvasive Diagnosis and Treatment Center,正在研究的蛋白酶抑制剂,目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入期临床阶段。与每天用药3次的boceprevir和telaprevir相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药1次，有利于提高患者的依从性。,Ideo G, Bellobuono A. Curr Pharm Des. 2002;8:959-966.,其他新型小分子抑制剂,核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂,1. Glue P. HepNet. 2. Dymock BW et al. Antivir Chem Chemother. 2000;11:79-96. 3. Cornberg M et al.Forum. 2001;11:154-162. 4. Locarnini SA, Bartholomeusz A. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:442-447.,RGT策略指导小分子治疗方案,PEG-IFN + RBV,PEG-IFN/RBV,PEG-IFN/RBV + 小分子,4周,RVR,非RVR,完成24周48周疗程,Kwo et al, AASLD 2009, oral (62),干扰素敏感患者可能无需小分子化合物治疗 防止额外的不良事件，节省支出，降低耐药风险,RVR和EVR是小分子RGT策略的关键指标,RVR决定了是否采用三联用药 RVR和EVR表明是否能及早、充分抑制病毒，减少耐药出现 小分子治疗可能缩短疗程，RVR和EVR的差异可导致最终SVR的差异,Ferenci P, et al. EASL 2010. Abstract 256. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 6; 361(6): 580-93.,派罗欣 + RBV,Peg-IFN-2b (12KD) + RBV,患者比例 %,IDEAL研究,PROPHESYS研究,随机对照研究,临床实际治疗,0,20,40,60,RVR,cEVR,RVR,cEVR,p=0.01,p=0.31,12,45,8,36,23,33,16,21,P0.01,P=0.73,P=0.01,P40），性别，BMI（30）,病毒载量（600 000），ALT（ULN），空腹血糖（5.6），肝脏皮脂腺病（0%），纤维化（METAVIR F34），RBV（13mg/kg/d）,IL-28B和应答预测： 它比得上其他基