阿片类药物用药指导

.,腾冲县人民医院代维够,阿片类药物用药指导,.,主要内容,.,EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)对癌痛治疗现状的评价,“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊”,“阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性据方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”,“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考”,约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。,.,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药(NSAID)-COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等-COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,.,不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想,阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药,轻到中度疼痛,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,基本原则：1、按阶梯给药；2、口服给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节,.,第一阶梯(轻度癌痛)用药,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)-可待因-曲马多-羟考酮-羟可酮-氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药物,.,非甾类药物的临床应用,非甾类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药常见毒性不容忽视（血液系统、胃肠粘膜、骨髓毒性、肝肾毒性、老年人代谢本类药品的能力下降），尤其是长期应用非甾类药物增加了心肌梗死、中风等发病率（COX-2抑制剂尤甚），欧洲药监局、新西兰药物及医疗器械安全局、澳大利亚药监局、美国FDA、中国药监局均发出预警同类药物不易伍用，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察与弱、强阿片类药物伍用的复合片显示优势非甾体类抗炎药“比当初想象的更加危险”,.,非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物,NSAIDs镇痛剂量的天花板效应,.,NSAIDs的胃肠道副作用,英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人,内镜下消化道溃疡,症状性溃疡,出血性溃疡,美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告,致死性出血性溃疡,20%,1/70,1/150,1/1200,.,NSAIDs的心血管副作用,NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告,.,对乙酰氨基酚,特殊的非酸性NSAID作用机制可能是COX-3（COX-3可能是COX-1的裂变体）抑制和类似氧化亚氮的镇痛作用主要作用于中枢而发生止痛和解热作用，几乎无消炎效应血浆蛋白结合率仅为20%40%不良反应主要表现在大量使用者或原有肝病的患者导致肝损害，与一般使用止痛药的不良反应不同经常与其他镇痛药联合应用,.,对乙酰氨基酚的肝毒性,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者鉴于对乙酰氨基酚药品引起肝损害，含对乙酰氨基酚的处方药说明书中，增加有关严重肝损害的黑框警告，并加强对严重过敏反应的警示对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/d或更低剂量建议处方：-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日；退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天,.,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用须非常小心或根本不要使用,ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009,对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者,常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶肝癌患者50%80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常有肝脏手术切除史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤,癌症患者的肝功能损害情况,.,有关NSAID的决定,如果连续使用两种NSAID或者糖皮质激素都无效，换用其他类镇痛药物如果NSAID有效，但疗效受限于毒性反应，且这种毒性反应又不非常严重，考虑使用另外一种NSAIDCOX-2抑制剂胃肠道副作用发生率低，且低血小板凝集，但是尚未证明其是否降低肾脏毒性抗癌药物的毒性可能增加传统的抗炎药物治疗的风险在选择NSAID或对乙酰氨基酚前，应该评估患者用药风险。对于有肾脏、消化道（上消化道手术、放疗）、心脏毒性、血小板减少或出、凝血紊乱等高危因素的患者，应慎用NSAID类药物或对乙酰氨基酚,Niejun,.,主要内容,.,第二阶梯用药,适宜人群：-轻至中度疼痛患者-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物,强阿片类药物前移,.,LancetOncol.2012;13:e58-68.,*最初定义为弱阿片类药物,WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者,目前的欧洲共识,.,弱阿片类药物,弱阿片类药物疗效缺乏有力的依据镇痛疗效在单独应用非阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药联合弱阿片类药物二组之间无显著差异没有证实在第一与第二阶梯药物之间的疗效有明显的差异大多数患者二阶梯药物的疼痛控制的有效期较短二阶梯药物转换为三阶梯药物镇痛主要是由于镇痛不足而非药物的副作用弱阿片类药物存在“天花板效应”赞成早期使用低剂量的吗啡存在个体差异-因人而异，有效者应该很好应用,.,第三阶梯用药,强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗吗啡是WHO治疗成人与儿童疼痛的基本药物目录中唯一的阿片类镇痛一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善,.,NCCN指南：合理选择阿片类药物,.,卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法,短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药,卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号,.,WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌痛,吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且价格不昂贵研究较深，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量可经多种给药途径给药：口服-止痛时间长、并发症少、无效时可增加剂量当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛网膜腔,.,23,吗啡癌痛的金标准用药,权威推荐,.,吗啡的局限性,生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易达到稳态血药浓度）代谢产物具有活性吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是吗啡的45-800倍在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应镇静、恶心、头晕等不良反应较为明显免疫抑制,.,羟考酮,羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，与受体亲和力强口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰具有较高的口服生物利用度(60%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用度有明显优势*年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大血药浓度与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药物的止痛作用实验研究显示羟考酮无免疫抑制效应,*PhysiciansDeskReferebceS.58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.,.,羟考酮与吗啡,羟考酮和吗啡之间较少的交叉耐受，最准确的转换比率为1.2:1到1:0.8实验结果显示吗啡与羟考酮对机械、热和电种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但羟考酮对机械、热刺激产生疼痛的镇痛效果要好于吗啡*不良反应与吗啡相似，但有研究显示相比较而言，晚期癌症患者使用长效羟考酮恶心和呕吐较少*羟考酮较少引起幻觉及瘙痒羟考酮在硬膜外给药时不太有效，而吗啡有较强的脊髓镇痛效果,*CamillaS,LonaLC,SorenDA,eta1.Acomparativestudyofoxycodoneandmorphineinamultimodal,tissurdifferentiatedexperimentalpainmodelrJ.Pain,123,2006:28-36.,*LaurettiGR,OliveiraGM,PereiraNL.Comparisonofsustained-releasemorphinewithsustained-releaseoxycodoneinadvancedcancerpatients.BrJCancer.2003;89:2027-2030.,.,羟考酮对内脏痛疗效优于吗啡,.,奥施康定有效缓解各种性质癌痛,2006年中国1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,有效率（%）,结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛的缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）。混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛、骨转移痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛,.,2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物,奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛-强效：作用明显-持续：从中度疼痛开始无需中途换药-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比,镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗,.,MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文权生物药剂学与药物动力学,奥施康定血药浓度平稳且无“峰谷”现象,.,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,.,贴剂(芬太尼)不宜首选,影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量,芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间,.,芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.,1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM,芬太尼贴剂的定位,.,合理考虑阿片类药物的综合治疗,阿片类药物作为主要用药，联合非阿片类止痛药及辅助用药，可获得更好的止痛疗效，并且减少治疗的不良反应疼痛程度是选择阿片类药物治疗的主要依据轻度疼痛的初始治疗时用第一阶梯药物中至重度癌痛则需阿片类药物治疗对已经过镇痛治疗的轻度疼痛患者和有第一阶梯药物使用禁忌证的轻度疼痛患者，现在认为可直接使用阿片类药物镇痛,.,NCCN：不同癌痛的处理措施,.,疼痛类型与治疗的选择,骨疼痛：非甾体类+双磷酸盐内脏痛：阿片类（羟考酮）+非甾体类+消化科用药神经痛：阿片类+辅助镇痛药（加巴喷丁）+非甾体类补充类：曲马多、布桂嗪、糖皮质激素、苯二氮卓类、NMDA受体拮抗剂、有创及非药物治疗复合痛：综合治疗关键：疼痛的评估，强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位,.,主要内容,.,阿片类镇痛药的不良反应,便秘（发生率90）恶心呕吐（发生率30）眩晕（发生率6）尿潴留（发生率5）皮肤搔痒（发生率1）嗜睡及过度镇静（少见）躯体和精神依赖（少见）阿片过量和中毒（少见）精神错乱及中枢神经毒性反应（罕见）,短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、搔痒、呼吸抑制、尿潴留（几天或1-2周可以消失）中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓（数月至一年）长时间耐受：便秘。,.,不良反应治疗原则及步骤,降低药物剂量中重度不良反应，可降低25%-50%，并及时对症处理改变给药途径口服、经皮给药直肠、舌下肌注、皮下药物相互转换20%患者经两至三次药物转换才可达到满意效果不良反应处理首先强调预防除便秘外，其它不良反应一般七天内可自行缓解或耐受对症处理是目前临床最简单，最有效的方法,.,便秘-止痛药物使用“瓶颈”,癌症患者便秘的原因肿瘤本身因素（直接、间接）年大体衰，胃肠功能下降进食量少，粗纤维少，活动少恶心呕吐发生机会多化疗药物，特别是神经毒性药物（长春碱类、阿糖胞苷，希罗达，紫杉醇类）止吐药，5-HT3类阿片类止痛药基础病：糖尿病，甲状腺机能减退等,便秘的诊断标准包括：1、正常饮食下排便次数3天3、粪便干结4、排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状,.,对症处理：便秘,预防：多食含纤维素和润肠的食物。用药同时给予缓泻药：大黄，番泻叶3-6g/次。三天内未排便就必须给予积极治疗。治疗：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid润滑性通便剂：液体石蜡10-20mlbid渗透性通便剂：硫酸镁30-60mlqd必要时灌肠。必要时换药。,.,便秘治疗的药物,轻泻剂刺激性泻药（大肠性轻泻剂）酚酞、大黄、番泻叶、比沙可啶渗透性泻药（小肠性轻泻剂）乳果糖、聚乙二醇粪便软化剂蜂蜜、麻仁润肠丸润滑性泻药容积性泻药,促动力药微生物制剂丽珠肠乐其他钙通道阻滞剂前列腺素药物阿片受体拮抗剂中药,1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗J，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状J，国外医学老年医学分册，2005,3,26:85-88,.,阿片类药物导致的恶心、呕吐,选择抗呕吐药物及给药时间如果一类药物无效就应换用另一类药物。5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防最有效且副作用小的药物临床标准剂量的甲氧氯普胺防治阿片导致的恶心呕吐有一定作用。临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物，临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。,.,对症处理2：恶心呕吐,预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。治疗：轻度：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid。中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安10-20mgimbid。重度：5-羟色胺受体拮抗剂：格拉司琼3mgivq.d-b.i.d。必要时换药。,没有一种药物或技术对所有病人都有100的效果可有多种治疗方法供选择并因人而异一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压，经皮痛点电针刺激，生姜,.,对症处理3：眩晕,预防：初次用药从低剂量起用。避免浓烈、辛辣、异味饮食。治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mgtid。或配合抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid。必要时换药。,.,对症处理4：尿潴留,发生率低于5%可增加尿潴留发生的因素：合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症在腰麻术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增至30%预防：小剂量起始，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿。一次性导尿：后嘱定时排尿。,.,对症处理5：皮肤搔痒,预防：避免辛辣食物，选择质软内衣，不用强碱肥皂洗澡。治疗：属于1型变态反应，可以使用抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid或异丙嗪12.5-25mgtid。激素剂：地塞米松0.75-1.5mgtid。必要时换药。,Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.陈淑琼等。湖北民族学院学报医学版,2005,22(1):14.王新本等，中国疼痛医学杂志,1997,3(4):2185.殷训民等，人民军医，2004,47(2):89,.,对症处理6：过度镇静,少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，减低用药剂量，给予绿茶或咖啡口服。治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予中枢兴奋剂：咖啡因100-200mgq6h或哌醋甲酯5-10mgbid。,.,对症处理7：躯体和精神依赖,临床表现：停用吗啡类药物后，患者出现寒战、出汗、恶心、呕吐、腹部绞痛、腹泻等症状。又称戒断症状。治疗：逐渐减量法：