成人上呼吸道

成人急性呼吸道感染抗菌药物指南,美国内科医师协会 2015,ARTI 包括急性单纯性支气管炎、咽炎、鼻窦炎和普通感冒 .对 ARTI 患者不适当的使用抗菌药物不仅会导致耐药，还会给公共卫生带来严重威胁。,急性单纯性支气管炎,急性单纯性支气管炎是一种大气道（支气管）自限性炎症，伴有咳嗽，可持续 6 周。咳嗽（可出现或不出现）同时伴有轻微的全身症状。是最常见的门诊成人患者诊断，在美国有 70% 的患者会使用抗菌药物。急性支气管炎导致的不合理抗菌药物使用在成人中明显多于其他 ARTI 综合征。,1. 判断细菌感染的可能性,90% 表现为咳嗽的门诊患者是由于病毒感染所致，其他非病毒病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体可偶尔导致急性支气管炎。百日咳博德特氏菌如果存在社区流行也应该加以考虑。出现脓痰或者痰的颜色改变（如黄色、绿色）并不意味着细菌感染。脓痰的出现是由于炎症细胞或者脱落的粘膜上皮细胞。对于 70 岁以下免疫功能正常的健康成人，符合下列标准时才需要考虑肺炎：心动过速（100 次/分），呼吸加快（24 次/分）、发热（口温 38）及胸部检查的异常（啰音、羊鸣音、触觉语颤）。,2. 管理策略,大部分近期指南对于急性单纯性支气管炎都不建议常规使用抗菌药物，除非是出现了肺炎 使用对症处理的药物可能会使患者受益，这些药物包括镇咳药（右美沙芬、可待因）、祛痰药（愈创甘油醚）、第一代抗组胺药（苯海拉明）、减充血药（去氧肾上腺素）、 激动剂（沙丁胺醇）等，但是这些治疗手段的证据资料有限。,3. 高水平建议,除非怀疑存在肺炎，否则不应经验性使用抗菌药物。,咽 炎,常呈自限性，通常表现为咽痛，进而表现为吞咽困难，同时合并或不合并全身症状。,1. 判断菌感染的可能性,大部分咽炎源于病毒，常见的有鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、副流感病毒、肠病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、流感病毒。患者表现为咽痛和其他相关症状，包括咳嗽、鼻塞、结膜炎、声音嘶哑、腹泻，或咽部病变（溃疡或水泡）。通常不需要进一步的试验 但是，应该排除 A 组链球菌感染，并排除其他严重感染。考虑存在细菌感染症状的患者可以进行 A 组链球菌快速抗原检测或者咽部标本培养，或者两者同时进行。可疑的临床表现包括持续性的发热、寒战、盗汗、淋巴结压痛、咽部扁桃体渗出、猩红热样皮疹、腭部瘀点、扁桃体肿大,Centor 标准,目前广泛使用的评分标准为 Centor 标准，但其对于 A 组链球菌感染的指示作用较差。美国感染病学会（IDSA）建议该标准仅用于识别 A 组链球菌咽炎可能性较低的情况，通常当患者满足 Centor 标准少于 3 条时不需要检测。患者年龄范围（ 38）是 +1咳嗽消失?是 +1,出现异常的严重迹象和症状时，如吞咽困难、流口水、颈部压痛或肿胀，应当评估罕见的咽喉感染，比如扁桃体周围脓肿、咽旁脓肿、会咽炎、Lemierre 综合征。有证据表明，坏死性梭杆菌与青少年地方性咽炎、Lemierre 综合征相关，该菌的感染是罕见的、致命的，不建议常规检测该菌，但是对于青少年或年轻成人患者存在严重感染表现时应当加以考虑。Lemierre综合征是源自感染性栓塞性颈内静脉炎的急性、全身性、化脓性疾病，坏死梭杆菌是最主要致病菌，最常继发于口咽感染。由于可累及全身各脏器，临床表现无特异性，极易误诊、漏诊。根据感染性栓塞性颈内静脉炎的症状、体征或影像学检查结果，结合血行感染或远处化脓病灶证据，可明确诊断。推荐早期、足量、足疗程并且覆盖厌氧菌的联合抗感染治疗。,2. 管理策略,2012 年 IDSA 建议仅当患者有链球菌试验的阳性结果时才考虑给予抗菌药物。应选择窄谱的抗菌药物，疗程通常 10 天才能根除 尽管大部分咽炎的病因都是病毒，但是超过 60% 的患者给予了抗菌药物。诊断为 A 组链球菌感染的患者使用抗菌药物可以缩短咽痛的病程，但是获益很有限。证据表明抗菌药物可以预防 A 组链球菌复杂感染，比如急性风湿热、扁桃体周围脓肿和 A 组链球菌的进一步传播、爆发。不建议对于慢性 A 组链球菌携带者预防使用抗菌药物。也不建议行扁桃体切除术来降低发病率。成人咽痛患者可以给予对症治疗。阿司匹林、对乙酰氨基酚这些非甾体抗炎药和咽喉含片可以减轻疼痛。盐水、利多卡因胶浆和其他类似混合物的证据不足。咽痛的典型病程通常不超过 1 周，抗菌药物对于缓解症状获益极少，并且有不良效果。,3. 高水平建议,存在 A 组链球菌感染咽炎表现的患者如出现持续性发热、前颈部淋巴结炎、咽部扁桃体渗出或其他可能的合并症状时，应进行快速抗原检测，同时进行或不进行细菌培养。只有存在链球菌感染证据时才给予抗菌药物。,急性鼻窦炎,急性鼻窦炎是一种自限性疾病，通常是由病毒感染、过敏或刺激等导致的鼻窦、副鼻窦粘膜组织的炎症反应。临床表现包括鼻充血、鼻塞、脓性鼻腔分泌物、上颌牙痛、面部疼痛或者压痛、发热、乏力、咳嗽、嗅觉减退或丧失、耳压升高或充盈、头痛、口臭。病程持续 1 到 33 天，大部分症状在一周以内缓解。门诊常开具大环内酯等抗菌药物，通常都是不需要的。,1. 判断菌感染的可能性,急性鼻窦炎通常是病毒引起的。急性细菌性鼻窦炎（ABRS）是一种由于病毒性上呼吸道感染（URI）致粘膜清除功能受损，窦口阻塞继发的感染。2% 以下的病毒性 URIs 合并 ABRS 细菌性鼻窦炎诊断的金标准是穿刺引流出脓性分泌物，但是穿刺很少进行。影像学对于判断细菌性病因并无帮助。因为尽管影像学能够发现如粘膜增厚、液化或者透明度下降等表现，这些表现 90% 是由细菌感染引起的，但是影像学的特异性只有 61%。对于治疗上并无帮助，细菌和病毒感染的影像学表现非常类似 ABRS 缺乏简单准确的诊断标准，临床指南建议根据临床表现和症状来区分细菌还是病毒感染。细菌感染的可能症状有 10 天以上临床症状无缓解、症状严重（发热 39、脓性鼻腔分泌物、面部疼痛持续 3 天以上）、初期改善后症状恶化超过 3 天（恶心感加倍）。此外，典型病毒 URI 初期缓解后出现新发的发热、头痛、鼻腔分泌物增加提示细菌性感染的可能性。,2. 管理策略,2012 年 IDSA 临床实践指南建议对于符合 ABRS 诊断标准的患者应尽早经验性使用抗菌药物。阿莫西林 - 克拉维酸钾是首选药物，多西环素、呼吸喹诺酮也可用于治疗 ABRS。,3. 高水平建议,临床医生应该对使用抗菌药物有保留除非症状持续超过 10 天、新发严重的发热（39）、脓性鼻腔分泌物、面部疼痛至少 3 天以上，或者病毒感染初期缓解后加重持续 5 天。,普通感冒,普通感冒是一种温和的自限性疾病，是最常见的急性疾病。它是一种轻微的上呼吸道病毒感染，包括下列表现：打喷嚏、流鼻涕、咽痛、咳嗽、低烧、头痛、不适。这些临床表现是由于宿主对于特定病毒感染的炎症应答。普通感冒的并发症包括急性细菌性鼻窦炎、哮喘发作、中耳炎，抗菌药物不用于预防这些并发症。最有效的传播方式是手接触。因此，降低流行最好的方法是洗手。,2. 管理策略,临床指南指出对症治疗是恰当的处理原则，不应开具抗菌药物。治疗建议是：症状可持续 2 周，如果症状加重或者超过预期恢复时间应随访。应告知患者抗菌药物是不需要的，且增加不良反应。对于普通感冒建议对症治疗。单独使用抗组胺药物的副作用可能大于获益，抗组胺 - 镇痛 - 减充血剂的复方制剂可以显著改善症状。其他对症处理包括异丙托溴铵吸入、色甘酸钠吸入、镇咳、镇痛。锌补充剂已被证明在症状出现 24h内给予可以减少病程，但是其获益应加以权衡，不良反应包括恶心、味觉差。没有证据支持使用维生素和草药，比如维生素 C 和紫锥菊。不建议对于普通感冒使用抗菌药物。,多重耐药菌的治疗策略,概念,2012 年发表的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识参考并综合了国际上对耐药菌名称的各种定义和争论，以不动杆菌为例对耐药菌常用名称进行了规范的阐述。多重耐药 (multidrug-resistant，MDR) 是指细菌对潜在有抗菌活性的 3 类及以上抗菌药物耐药；广泛耐药 (extensively drug resistant，XDR) 是指仅对 1-2 种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和或多黏菌素）敏感；全耐药 (pan drug resistant，PDR) 则指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药。对于 PDR，国内文献偶有翻译为泛耐药。对于 XDR 的称呼，国外有表述为 extremely drug resistant，国内翻译为极端耐药，定义基本类同于全耐药。,耐药趋势,根据中国细菌耐药监测网 (CHINET) 2005-2012 年连续耐药监测结果 L8.15i，我国大型教学医院临床分离菌中约 70% 为革兰阴性杆菌，稍有上升趋势（2005 年 66. 9%，2012 年 71. 9%）。在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约 60%（2005 年 52.4%，2012 年 60. 1%），非发酵菌比例约 40%（2005 年 45. 2%，2012 年 37. 7%)，革兰阴性菌中最常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌、产 ESBLs 肠杆菌科细菌主要为大肠埃希菌、克雷伯菌和奇异变形杆菌，产 ESBLs 菌株总体呈增加趋势，2005 年分别为 38.9%、39.1% 和 6. 0%，2012 年则分别为 55.3%、33. 9% 和 20.7%。,国际形势,近年来社区获得性感染中的肠杆菌科细菌产 ESBLs(community acquired ESBLs，CA-ESBLs) 成为欧美学者关注的严重公共卫生问题。我国大陆尚缺少大规模的 CA-ESBLs 流行病学资料，2007 年复杂性腹腔感染研究（SMART 研究）显示，社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产 ESBLs 检出率分别为 36. 0% 和 15. 2%。近年碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌开始出现并呈增加趋势，2012 年肠杆菌科细菌对亚胺培南耐药率已达 5.0%，克雷伯菌对亚胺培南耐药率则达到了8. 9%。,铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率高于肠杆菌科细菌，2012 年对亚胺培南耐药分别占 29.1%、56.8%，2011 年仅对多黏菌素敏感的菌株分别占 1. 8% 和 21.7% 。2012 年 CHINET 资料显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、头孢哌酮一舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐药率相对较低，分别为 13. 5%、19. 8%、19. 6%、17. 9% 和 17.5%。,鲍曼不动杆菌仅对头孢哌酮 - 舒巴坦、多黏菌素 E 的耐药率低于 40%，分别为 33. 0% 和 2.7%。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对米诺环素、左氧氟沙星、复方磺胺甲嗯唑 (TMP-SMZ)、头孢哌酮一舒巴坦耐药率分别为 3.8%、10. 5%、10. 0% 和 24.4% 。2011 年中国 13 家教学医院院内感染常见疾病病原菌耐药性分析显示，替加环素对肠杆菌科细菌敏感率高于 90%、鲍曼不动杆菌的体外敏感率 79. 8%。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的 MIC 值也处于较低水平，MIC90为1-4 mg/L。,感染的确定,对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素：（1）存在细菌感染的炎症反应；（2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现；（3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵入性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等；（4）合格的呼吸道标本（？）涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。,抗菌治疗总体原则（精准治疗）,（1）经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物，目标治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物；（2）多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策；（3）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学药物效应动力学 (PK/PD) 选择合适的给药剂量和用药方式；（4）需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素；（5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征；（6）多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。,鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗,常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮 - 舒巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南）、抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟）、四环素类（米诺环素、多西环素）、抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）、多黏菌素及替加环素等。对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选用内酰胺类等抗菌药物。对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，根据药敏选用头孢哌酮一舒巴坦、氨苄西林一舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合氨基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合以及以多黏菌素为基础的联合，三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实 MIC 值较低的其他药物进行联合。全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。,上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮 - 舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮 - 舒巴坦 + 米诺环素多西环素替加环素多黏菌素 E，临床有治疗成功病例，但需要大规模临床研究进一步证实。因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天 6g 甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林 - 舒巴坦。体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗。替加环素的临床疗效与 MIC 值相关，对于 MIC 值1mg/L 的不动杆菌感染应该加量（首剂 200 mg，以后每 12 小时 100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用 MIC 值较低的药物。,对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染，多黏菌素联合- 内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究的证据。对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染也可结合抗菌药物 PK/PD 参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。,铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗,具有抗假单胞菌活性的药物包括抗假单胞菌青霉素及其与- 内酰胺酶抑制剂复合制剂（替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林一他唑巴坦、替卡西林、克拉维酸）、抗假单胞菌头孢菌素及其与- 内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮 - 舒巴坦）、抗假单胞菌碳青霉烯类、氨曲南、抗假单胞菌喹诺酮、氨基糖苷类、磷霉素及多黏菌素等。对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可采取具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗，通常采用-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林 - 他唑巴坦、头孢哌酮 - 舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在- 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要以敏感的- 内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。- 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性，荟萃分析结果显示，联合用药组病死率均低于单药治疗组。,推荐,铜绿假单胞菌肺炎治疗的国内外指南常推荐联合用药，包括抗假单胞菌- 内酰胺类 + 氨基糖苷类，或抗假单胞菌- 内酰胺类 + 抗假单胞菌喹诺酮类，或抗假单胞菌喹诺酮类 + 氨基糖苷类；也可采用双- 内酰胺类联合治疗。而对碳青霉烯类耐药尤其是广泛耐药或全耐药铜绿假单胞菌的肺部感染，国外推荐上述联合的基础上再加多黏菌素的治疗。,注意事项,抗假单胞菌青霉素类和头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂均属于时间依赖性抗生素，血清药物浓度高于 MIC 的时间 %(TMIC%) 与临床疗效密切相关。这类药物需日剂量分 3-4 次给药，以加强杀菌作用和提高临床疗效。碳青霉烯类可通过延长滴注时间提高对铜绿假单胞菌严重感染或耐药菌感染的疗效，如美罗培南可缓慢持续静脉输注 2-3 h。氨基糖苷类药物是浓度依赖性抗生素，临床实施氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案来控制感染性疾病。环丙沙星和左氧氟沙星均为浓度依赖性抗菌药物，左氧氟沙星日剂量单次给药，环丙沙星日剂量分 2-3 次给药。,嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗,常用治疗选用药物有 SMZ-TMP、内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮 - 舒巴坦、替卡西林 - 克拉维酸）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、四环素类（米诺环素、多西环素）、替加环素和多黏菌素。头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐。,许多抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌体外具有协同作用，但并未得到临床研究证实，临床支持联合治疗的资料很有限。联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。临床应用的联合治疗方案通常以 SMZ-TMP 为基础，联合其他抗菌药物如内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮 - 舒巴坦，国外多用替卡西林 - 克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南。亦可选用喹诺酮类联合内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂。无法应用或不能耐受 SMZ-TMP 的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗 。,产 ESBLs 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗,（1）碳青霉烯类：对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，是重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选。（2）内酰胺类-内酰胺酶抑制剂合剂：目前对产 ESBLs 菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮 - 舒巴坦和哌拉西林 - 他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林-克拉维酸。（3）头霉素类和氧头孢烯类：可用于产 ESBLs 敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗。（4）氟喹诺酮类和氨基糖苷类：不适用于产 ESBLs 菌株的经验性治疗，可作为重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于尿路感染的治疗。（5）多黏菌素和替加环素：主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗，或用于- 内酰胺类抗生素过敏患者产 FSBLs 肠杆菌科细菌感染的治疗。（6）磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作为非复杂性尿路感染的治疗药物，对于其他系统的感染不作为首选。呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性欠佳。（7）头孢菌素类：只有显示高度敏感 (MIC2 mg/L) 时才使用相应头孢菌素，并不应使用头孢菌素治疗产 ESBLs