浅析精神分裂症的神经生化假说及受体靶点

精神科基础知识复习,美丽心灵,精神科基础知识复习,浅析精神分裂症的神经 生化假说及受体靶点,徐汇区精神卫生中心 杜鹏,精神科基础知识复习,2018/1/17,一、多巴胺(Dopamine， DA)假说,多巴胺是神经系统中重要的兴奋性神经递质多巴胺假说认为精神分裂症患者皮层和皮层下多巴胺之间以及多巴胺本身活动发生失衡多巴胺活动亢进与阳性症状有关多巴胺功能低下与阴性症状有关,2018/1/17,灵感来源：,20世纪50年代，因为偶然发现一类称为吩噻嗪(phenothiazines)的药物能够控制精神分裂症的阳性症状，于是人们将病因重点放在了多巴胺相关性异常方面。20世纪70年代 Solomon Snyder提出脑内DA量的增加及DA受体活性的提高是引起精神分裂症症状的原因。,脑内多巴胺能神经元的分布主要有四条通路：,中脑边缘系统中脑皮质系统黑质纹状体系统结节漏斗系统,中脑边缘系统,起始于中脑，止于嗅脑和其他边缘叶皮质主要与觉醒、记忆、情绪和动机行为有关适度降低其功能可缓解精神症状,中脑皮质系统,与认知、交往、应激反应有关适度阻断其功能可缓解精神症状过度阻断可致静坐不能,2018/1/17,黑质纹状体系统,起始于中脑黑质，止于纹状体主管锥体外系运动被阻断，运动功能将发生紊乱,结节漏斗系统,胞体位于丘脑下部，止于正中隆起调节垂体的内分泌功能,支持多巴胺假说的证据有：,多宗 研究发现精神分裂症患者血浆高香草酸（HVA，DA的主要代谢产物）的浓度升高。氯丙嗪（Chlorpromazine）等药物通过阻断多巴胺受体功能来减少精神分裂症的症状；阻断多巴胺作用的氯丙嗪等药物会导致与帕金森氏症相似的不良反应，帕金森氏症(Parkinsons disease)是由于脑部基底核缺乏多巴胺所致；多巴胺激活剂苯丙胺（安非他明Amphetamine，使CNS DA释放增加）可导致产生精神分裂症相似的症状。,2018/1/17,精神分裂症患者脑内DA的量并不总是很高，尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症患者脑组织中DA受体表达的研究也未得到一致的结果。非典型性抗精神病药物，如氯氮平，对DA受体的抑制作用很弱，但对精神分裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效。DA对精神分裂症的作用似乎更集中在参与疾病的阳性症状上。,多巴胺假说的疑问：,2018/1/17,精神分裂症多巴胺修正学说：,精神分裂症早期（急性期）主要是DA功能亢进以阴性缺损症状为主的精神分裂症，很可能DA功能减退具有精神分裂症基因型的患者，其精神病理现象的产生与DA功能无密切关系病毒感染、自体免疫功能障碍、细胞中毒、神经细胞生长发展障碍、中枢神经调节功能障碍均能导致继发性DA功能改变，引起精神分裂症症状,由于DA假说不能解释全部分裂症的发病机制，故又提出了修正学说。,2018/1/17,现已发现DA受体有5种亚型：,D1受体与AC偶联，主要位于人脑的皮层D2受体与AC负偶联，主要位于人脑的纹状体和边缘系统D3受体主要位于人脑的伏状核，在尾核和壳核亦有少量存在D4受体与非经典抗精神病药物，如氯氮平，有较高的亲和力D5受体与D1受体类似，主要位于海马和丘脑，D5与DA的亲和力高于D1，但不如D1分布广泛,2018/1/17,采用PET的方法研究DA受体，发现未经神经阻滞剂治疗过的精神分裂症患者大脑纹状体D2受体数量增加。经典的抗精神病药，如氟哌啶醇，其药理机制主要为拮抗CNS D2受体。增加D2受体功能可以恶化阳性症状。在以阴性症状及认知功能损害为主的精神分裂症病人中，发现中脑皮层DA功能低下，这些部位主要为D1、D5受体。最理想的治疗方法可能是分别增加和降低不同DA受体亚型的功能。,受体功能,2018/1/17,非典型抗精神病药物对DA假说的挑战：,氯氮平主要药理机制是拮抗5-HT 2A受体及D4受体，从而发挥抗精神病作用。Farde等用PET方法测定DA受体时发现，用经典抗精神病药治疗精神分裂症患者后，D2受体的结合率为70%-89%；而用氯氮平者，D2受体结合率为20%-67%；二者存在显著差异。氯氮平和D2受体亲和力较弱，而与D4受体的亲和力较强，推测D4受体可能是氯氮平发挥抗精神病作用的主要部位之一。氯氮平对精神分裂症阴性症状亦有较好作用，这是与氯氮平阻滞5-HT 2A受体密切相关的。由此推测精神分裂症的发病机制可能是：CNS不同部位DA受体与5-HT受体之间的失平衡,2018/1/17,二、5-羟色胺（5-HT）假说,早在1954年Wolley等就提出精神分裂症可能与5-HT代谢障碍有关的假说，最近10年来，非典型（新型）抗精神病药在临床上的广泛应用，再次使5-HT在精神分裂症病理生理机制中的作用受到重视。,2018/1/17,5-HT 2A受体可能与情感、行为控制及调节DA释放有关。5-HT作用于5-HT 2A受体可促进 DA的合成和释放， 5-HT 2A受体拮抗剂可减少苯丙胺的作用。5-HT 2A受体拮抗剂能减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放。利培酮对5-HT 2A受体的亲和力，为D2受体亲和力的20倍，其能抑制由仙人掌毒碱引起的大鼠甩头行为（由5-HT 2A 调节），以及由去水吗啡引起的刻板行为（ 由D2调节）。现已有较多研究表明，利培酮能改善阳性症状及阴性症状。,2018/1/17,用5-HT 2A调和多巴胺的输出,5-HT能神经元使神经分布在多巴胺能神经元上，经由多巴胺神经元上的轴突和树突5-HT 2A受体调节多巴胺的释放。非典型抗精神药物能阻断D2和5-HT 2A。阻断D2受体而降低多巴胺活性，阻断5-HT 2A增加多巴胺释放。后一种作用在某种程度上缓和了前一种对D2的绝对阻断。但是哪一种作用占主导目前仍不清楚，似乎与不同脑区有特定关系。现已明确，非典型抗精神药物的5-HT 2A拮抗作用，概念化为功能失调的神经通路中多巴胺输出的“微调”。,2018/1/17,三、氨基酸类神经递质假说,最近几年，谷氨酸在S的病理生理学中已经获得了关键的理论角色。非典型抗精神病药物的作用机制之一就是增加中枢谷氨酸功能。在疾病早期，谷氨酸的过度活性可能导致兴奋性中毒，可能干扰了正常的神经发育，并与疾病进展有关。谷氨酸能神经元也调节多巴胺能神经元的神经传递，使这一情况更加复杂化。,2018/1/17,神经生化和精神药理学研究的研究前景,神经生化和精神药理的研究往往是相辅相成、并行发展的