药物代谢动力学学

主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。,第三章 药物代谢动力学,药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,本章主要了解药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律。,药物,药物进入血液,药物进入组织（器官）,药物（或代谢物）在尿.胆汁中,肝脏,3.代谢,1.吸收,2.分布,4.排泄,药物的体内过程,一. 药物分子的跨膜转运,药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。药物吸收、分布、代谢、排泄的过程必需进行跨膜转运。,生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。,药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：,一.被动转运二.主动转运,一、被动转运,特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能 （3）不需要载体 （4）无饱和限速及竞争性抑制,分为简单扩散和易化扩散两种。,1、脂溶扩散（lipid diffusion） （简单扩散）：药物从高浓度一侧向低浓度一侧转运的一种被动转运。大多数药物是通过该方式转运。,影响因素：1.膜面积和膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。2.药物的脂溶性。脂溶性高、分子小、极性小及非解离型药物容易转运。 大多数药物（弱酸性、弱碱性）在体液中有一定程度的解离。解离度大小与药物的酸碱度（PH）有关。弱酸性药物在PH偏低的一侧，解离度小，容易跨膜转运至另一侧。弱碱性药物。,(2)易化扩散,易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。,(3)滤过,小分子水溶性药物可在浓度差和静水压力差的作用下，穿过细胞膜亲水膜孔进行扩散。比如毛细血管，肾小球等都是通过滤过方式进行的。（被动转运）,（二）主动转运（active transport）,特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制,主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。,药物的体内过程：机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄的过程。吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。,二. 药物的体内过程,二.影响吸收的因素,（1）给药途径：起效由快慢 静注肌注皮下注射口服（2）注射部位的理化性质（3）药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。（4）药物的制剂类型常见的给药途径：（一）消化道给药1.口服给药 2.舌下含服 3.直肠给药,首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。,小肠是口服给药的主要吸收部位,口服法 方便、安全、经济，最常用,2. 用药的时间和次数 饭前给药吸收好，饭后给药吸收较差 有刺激的药物宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激 催眠药宜在睡前服用。,3、舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,2、直肠给药 经直肠给药避免了首关消除。吸收不如口服。防止药物对上消化道的刺激性。,因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。,（二）注射给药（起效快，剂量准确 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,（三）、吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。,六、经皮吸收 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。,三. 分布,定义：指吸收入血的药物被转运至组织器官的过程。,药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。影响药物分布的因素：1.药物的血浆蛋白结合率。2.体液PH和药物的理化性质。3.药物与组织的亲和力。3.器官组织的血流量。4.体内的生理屏障。,一、与血浆蛋白结合率,特点：结合可逆 暂时失活和暂时贮存血液中 。 由于分子体积大增大，不易透出血管壁。 饱和性及竞争性。,由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；,同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。,当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。 研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。,二.药物的理化性质和体液的PH值,1.药物的理化性质脂溶性药物或水溶性小分子药物易透通过毛细血管壁，由血液分布到组织。但是水溶性大分子药物或离子型药物难透出血管壁进入组织。2.体液的PH值细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4弱酸性药物在酸性环境下解离较少，易透过细胞膜，因此在细胞内液的浓度略低于细胞外液。碱性药物相反。,三、药物与组织的亲和力,某些药物对组织的亲和力较高，碘在甲状腺的浓度比在血浆中高。四环素能能沉积于新形成的骨组织和牙釉质中，可使儿童骨骼生长抑制和牙釉质黄染。,四.器官血流量,血流量多的组织如心、肝、肾、脑，分布速度快，药量多血流量少的组织如皮肤、脂肪，分布速度慢，药量少。,四、细胞膜屏障 1. 血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过。,2. 胎盘屏障：将母体与胎儿血液隔离的胎盘。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 孕妇用药需慎重。,定义：药物在体内发生的化学变化。,（三）. 代谢（生物转化）,代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。,药物转化的方式、步骤,催化剂:肝药酶或药酶,代谢的结果： 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）,2、少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。 ） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。,影响因素：1.肝功能，肝功不良，可以影响药物在肝脏的代谢。2.肝药酶的诱导剂和抑制剂,药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物或增加药酶生成的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。药物与药酶诱导剂合用时，代谢增强，药效减弱。,药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，代谢减慢，使其药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,（四）. 排泄,排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。,排泄是指药物自体内以原形药或其代谢物被排出体外的过程，肾脏是药物排泄的主要器官。,一、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管基底膜通透性较强，大多数游离型药物及其代谢产物经肾小球滤过进入肾小管。,（2）肾小管被动重吸收 ：脂溶性高、非解离性的药物及其代谢产物可经肾小管重吸收进入血液。若改变尿液PH则影响药物解离，影响药物重吸收。（3） 肾小管主动分泌,（3） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。,尿量和尿液的PH改变影响药物的排泄。增加尿量可降低尿液中药物浓度，加速排泄，尿液呈酸性，弱碱性药物易解离，脂溶性降低，重吸收少，排泄多,二、经胆汁排泄 肝肠循环：药物经胆汁排泄在肠管再次被吸收。 可使药物排泄缓慢，作用时间延长。,2. 其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。,三、药物消除与蓄积,（一）药物消除：药物经生物转化和排泄的统称。使药理活性逐渐消失的过程。其类型有：恒比消除：药物在单位时间内按血药浓度的恒定比例进行消除。消除速度与血药浓度成正比。 多数药物按恒比消除。,恒量消除： 单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。当用药量过大时，血药浓度超过机体恒比消除极限时，机体只能先恒量消除，当血药浓度下降到较低浓度时又转为恒比消除。药物的蓄积：反复多次用药，进入机体的药物的速度大于消除速度，血药浓度逐渐升高。蓄积中毒:临床用药时，利用蓄积性以达到有效血药浓度，蓄积过多可致药物中毒。,药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、时间-药物浓度曲线 ：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,四. 血药浓度的动态变化,图3-8 血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图,一次给药的药时曲线,（三）半衰期,1. 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,坝值：每隔一个半衰期给药一次，体内药量逐渐累积，给药五次后，即五个半衰期，血药浓度基本达到稳态水平称为稳态血药浓度，即坝值,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ；（3）对药物进行分类如短效，中效及长效（4)肝肾功能不良时，使药物半衰期延长,2. 临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；,第4章 影响药物作用的因素 药物与机体之间相互作用及其引起的任何变化都是影响药物效应的因素。因此我们以前讲过的药动学、药效学对于理解药物效应的影响是非常重要的。另外，患者自身的因素是影响药物作用的另外一个很重要得因素。,一、药物方面的因素二、机体方面的因素,影响药物作用的因素：,第一节 药物方面的因素（一）剂型与剂量 1.注射剂 水溶液油剂、混悬剂的吸收，前者维持时间短。 2.口服剂 溶液散剂片剂的吸收。,缓释制剂：按一级动力学释放药物。,控释制剂：按零级动力学释放药物。,3.新剂型药物：缓释制剂、控释制剂,缓释制剂：利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。控释制剂：可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。子宫内避孕剂每年放置一次。不仅保证长期疗效，也大大方便了病人。,药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。3.最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大效应所需使用的剂量。4.极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 5. 治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。在治疗量中，大于最小有效量而小于极量，疗效显著且安全的剂量为常用量。 6. 最小中毒量：刚引起中毒的剂量。 7. 致死量（lethal dose）: 导致死亡的剂量。,最小有效量,中毒量,致死量,剂量：在一定范围内，药物剂量越大作用越强 剂型 ：注射剂口服制剂 水溶液散剂片剂,（三）药物的化学结构 化学结构相似的药物，其作用可能相似，也可能相反。苯二氮卓类均有镇静催眠作用。华法林（抗凝血）和维生素K（促凝血药）。,（二）给药途径起效由快慢 静注吸入舌下肌注皮下注射直肠给药口服皮肤、粘膜硫酸镁口服导泻、利胆；注射抗惊厥、降血压；外用-消肿止痛,（四）给药时间和次数,用药的时间和次数 饭前给药吸收好，饭后给药吸收较差 有刺激的药物（阿司匹林、铁剂）宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激。 催眠药宜在睡前服用；胃粘膜保护药宜饭前半小时服用；助消化药在饭前或饭时服用。半衰期短的药物，一般每日3-4次给药，半衰期长的药物每日1-2次给药。长期用药应避免蓄积中毒。肝肾功能不全时，应减少给药次数和用量。,五、联合用药及药物相互作用（一）联合用药：二种或二种以上药物一起应用时称联合用药。目的是增强疗效、减少不良反、延缓机体耐受性或病原体耐药性产生。1.配伍禁忌（incompatibility) 药物在体外配伍直接发生理化的相互作用而影响药物疗效或毒性反应称.。静脉滴注时应注意。 2.影响药动学的相互作用 （1）吸收：因素较多，如空腹服药吸收较快，甲氧氯普胺（胃复安）能促进药物吸收，阿托品能抑制药物吸收，还原物增加铁的吸收等。,（2）血浆蛋白结合：肝肾功能不全及营养不良等均可在不同程度上降低药物与血浆蛋白的结合，故应酌情减少用药剂量，以保证安全有效用药。（ 3）生物转化： 肝药酶诱导剂 例1：苯巴比妥与双香豆素合用，后者抗凝血作用下降。 例2：苯妥英钠可加速维生素D的代谢，故长期应用苯妥英钠治疗小儿癫痫可出现佝偻病。 肝药酶抑制剂 例1：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠作用 加强或中毒。,（4）肾排泄：碱化尿液能解毒因苯巴比妥（解离度增加，减少药物在肾小管的重吸收）中毒。 3、药效学方面 （1）协同作用：能使药物原有作用增强的称为协同作用； a.相加作用 1 + 1 =2； b.增强作用 1 + 1 2 （2）拮抗作用：能使药物原有作用减弱的称为拮抗作用。 1 + 1 2 利用前者（1）以增强疗效；利用后者（2）以减少不良反应。,二.机体方面的因素,（一） 年龄和体重1 婴幼儿血浆蛋白少、肝肾功能不完善、血脑屏障功能差、机体含水多氯霉素灰婴综合征 吗啡呼吸中枢抑制,2 老人肝肾功能减退，血浆蛋白结合率降低吸收下降、消除能力减弱用药剂量一般为成人的3/4,小儿用药应注意以下几个方面, 新生儿不宜用氯霉素，易致灰婴综合症；2岁以内小儿不宜用吗啡，易致呼吸抑制。 慎用氨基糖苷类抗生素如庆大霉素等易引起听力损害。 用四环素易引起牙齿畸形和变色。 用喹诺酮类抗生素可影响软骨发育。,处于身心发育阶段儿童，应注意慎用影响身体和大脑发育的药物。,（二） 性别妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响，选择药物要注意。如在妊娠的最初三个月内，禁用抗代谢药、激素等能引起致畸的药物。临产前禁用吗啡等镇痛药，因可抑制胎儿的呼吸。哺乳期用药避免用影响婴儿的药物。因有些药物可进人乳汁。,影响药物作用的因素,（三） 个体差异,个体差异：药物效应因人而异的现象 在基本条件相同情况下，多数病人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同 1 量的差别：高敏性 耐受性：连续用药过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效。 2 质的差别：变态反应 特异质:个别人用药后，出现极敏感或极不敏感或性质异常的反应。,影响药物作用的因素,遗传因素对药效学的影响 如红细胞内 G-6-pD缺陷者服用治疗量的伯氨喹、奎宁、磺胺药等易致溶血性贫血。四、病理情况 肝肾功能不足时影响药物的消除，糖尿病不宜用糖皮质激素、氢氯噻嗪等。解热镇痛药只降低发热病人的体温，对正常体温无影响五、心理因素 病人的精神状态与 药物的疗效有关。安慰剂（placebo)对头痛、心绞痛、术后痛等有40%疗效。,六、机体对药物反应的变化 1.致敏反应（sensitization) 即变态反应。 2.耐受性（tolerance) 连续用药后，机体对药物的反应性降低。 3.快速耐受性