他汀类药物的使用与药物的相互作用

他汀类药物的使用与药物相互作用,上海华东医院 郑安琳教授,首先:他汀是.最有效最安全的心血管保护药品,他汀对心血管疾病的预防,安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是相似的,在临床应用中的结果,他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果一个分级的疗效评价方法：对1997年2002年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。入组对象：18637例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之内开始他汀治疗者。一级复合终点：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。统计方法：每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用Cox比例风险回归分析法确定。,Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194,他汀在老年AMI后的二级预防效果,结果：处方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。,Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194,表：各类他汀心血管事件发生率相似,降脂治疗的思考,Question：The lower the better？Answer： Lower is better！降脂治疗的原则：积极谨慎注重：风险获益平衡（efficacyrisk ） 获益费用平衡（benefitcost）,患者数,药物治疗数,0,100,200,300,400,500,600,700,安慰剂 (n=2913),普伐他汀(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,平均伴随药物治疗数 = 3.6,PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER研究中合并药物数,多种药物合用临床常见且不可避免,合并多种心血管用药日渐增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁,Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-842,70%以上的病人同时合用两种以上的药物,正在应用药物数,发生相互作用比例(%),0,25,50,75,100,2,4,8,18%,50%,90%,Williams et al. Ir J Med Sci. 1999.Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.,联合用药产生药物间相互作用的机率,药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。,药物相互作用产生不良反应,药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布、排泄或作用受影响，引起血药浓度的改变，出现药物不良反应。,不利的药物相互作用,药物安全性至关重要,在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs）每年有10万人死于药物副反应ADRs是第4位的死因 超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故在医院中的 ADRs ， 其中35%原因为药物相互作用，是可以预防的,Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):12001205.Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):8794.,*,*,因药物相互作用而撤市或限制使用的药物,特非那丁 Terfenadine 1998米拉地尔 Mibefradil 1998阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999格帕沙星 Grepafloxacin 1999西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000曲格列酮 Troglitazone 2000西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 2001,药物的体内过程,吸 收,循 环,代 谢,组织,结合蛋白,清 除,其他,药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出体外； 肝脏是药物代谢的主要器官；亲脂性药物主要在肝脏代谢亲脂性他汀：阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀2 types:phase 1: 相反应（第一步）: 氧化 还原 水解，极性增加phase 2: 相反应（第二步）:结合反应, 如葡萄糖醛酸、硫酸化，极性进一步增加。,药物的氧化通过 cytochrome P450 系统完成！,药物的代谢,P450简介,大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名采用CYP词首具有40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如CYP3再以55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%,CYP450具有共同的结构特征,所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白牢固地结合在细胞的内膜上，是一种内膜蛋白均通过NADPH/NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物,P450的特性,选择性低，可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力在作用部位药物浓度变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。诱导剂：使酶的增强活性抑制剂：使酶的降低活性,P450简介（三）,约95%治疗药物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具体分布见下图,在药物代谢中起重要作用的CYP,CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%,细胞色素P450代谢药物,各种他汀与其它药物发生相互作用比例,Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275,他汀引起的副反应的发生与剂量相关,发生率临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭临床研究：低剂量组肌酶（CK）升高 10 x 正常上限发生率为0.03%， 高剂量组为 2% 药物相互作用引起他汀血药浓度升高，是发生肌溶解的可能机制之一肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的,ATP-III明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症,Cyclosporine, macrolide antibiotics, various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors (fibrates and niacin should be used with appropriate caution).,包括：环胞霉素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素P450酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用）,NCEP ATP-III, JAMA, May 16, 2001Vol 285, No. 19,各类他汀血药浓度受其他药物的影响 通过CYP450 3A4途径,普伐他汀,他汀药物与其它药物相互作用后其AUC增加,辛伐他汀,洛伐他汀,0,BMS & Sankyo data on file,血药浓度升高5倍以上，通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用,脂溶性他汀与其他药物相互作用引起不良的临床结果,CYP抑制剂与酶底物间相互作用机理,辛伐他汀（脂溶）,辛伐他汀酸（水溶）,抑制剂 如伊曲康唑,抑制,普伐他汀,排泄,代谢延迟,CYP 3A4,肾脏,血药浓度增加,肝脏 羟化,Pertti JN et al：Clin Pharmacol Ther 63：332, 1998,CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响,0,2,4,6,8,12,24,并用伊曲康唑,安慰剂并用,普伐他汀,0,2,4,6,8,12,24,（hr）,服药 后 时间,CYP抑制剂与他汀的相互作用,同一酶代谢底物之间的相互作用,ACC conference express 2005J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A. Abstract 1043-127,不同他汀类药物与胺碘酮合用时AERs发生率,他汀类药物与胺碘酮的相互作用,单独用辛伐他汀80mg时,肌病的发生率 1夸脱日）如果不能缩短伊曲康唑 、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果同时服用环胞霉素、吉非贝齐，其他贝特类或降脂剂量的烟酸（每天1克）的病人，辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg，应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合使用。除非进一步改变脂质水平的得益超过药物联合应用所增加的风险。与胺碘酮或维拉帕米联合应用的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg，除非临床得益超过肌病增加的危险。,/index.cfm?fuseaction=PrescribingInfo,/product/usa/zocor/hcp/presc_info,立普妥说明书关于相互作用的段落,细胞色素P450 3A4抑制剂：本品与细胞色素P450 3A4的抑制剂(环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加，所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意红霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P450 3A4抑制剂红霉素(500mg，每日4次)或克拉霉素（500mg，每日2次）联合应用，阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56%和80%。 伊曲康唑：合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日，可导致前者AUC增加3倍。 蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂，已知的细胞色素P450 3A4抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加阿托伐他汀血药浓度。 柚子汁：摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性对羟基代谢物AUC降低20.4%。但是，摄入大量柚子汁（每天饮用超过1.2升，连续5天）增加阿托伐他汀和活性代谢物AUC分别为2.5倍和1.3倍。所以，建议服用阿托伐他汀者不应同时摄入大量柚子汁。,美百乐镇说明书关于相互作用的节选,本品不经细胞色素P450 3A4代谢，因此不会与其他由细胞色素P450系统代谢的药物（如苯妥英钠、奎尼丁等）产生明显的相互作用，也不会与细胞色素P450 3A4抑制剂（如地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、红霉素等）产生明显的相互作用。华法令：华法令与普伐他汀钠40mg同时服用对凝血酶原时间不会产生影响。地高辛：0.2mg地高辛与20mg普伐他汀钠合用9天，地高辛的生物利用度未发生改变；普伐他汀的AUC有增高趋势，但普伐他汀与其代谢产物合并生物利用度没有发生改变。环孢霉素：至今为止，已有一些环孢霉素与普伐他汀钠（剂量高至20mg）合