分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展-石远凯-2009CSCO年会

1 分子标志物在非小细胞肺癌疗效 和预后中的研究进展 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院 2 分子标志物的特征 可以作为病理和生理过程或对治疗的药 物学反应的 指示剂 （ 被 客观 检测 和评价。 3 vs 管应用何种治疗， 均可提供预后信息 据特定的治疗 提供相应的疗效信息 4 vs 据特定的治疗 提供相应的疗效信息 管应用何种治疗， 均可提供预后信息 5 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 6 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 7 晚期 的 期随机对照临床研究 研究 方案 m) P 非替尼 250非替尼 500S 慰剂 非替尼 250非替尼 500 慰剂 罗替尼 1500 慰剂 罗替尼 150 慰剂 S, et J 2005 9 个体化治疗的重要性 新药的涌现，为 并非所有患者均可从中获益。 已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如 辅助化疗疗效不佳有关）。 需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。 认 ， 并使 检测方法标准化 ！ 10 影响肿瘤个体化治疗的因素 患者方面 年龄、性别、种族 行为状态 遗传（ 突变） 合并症 生活习惯（吸烟） 肿瘤方面 分期 病理类型 功能（ 局部微环境（低氧、血管生成） 蛋白表达（ 白质组学） 变、甲基化、端粒长度） 代谢物 11 肺癌的个体化治疗策略 传统肿瘤分析 整合分子分析 肿瘤组织 传统病理学 肿瘤形态学分析 诊断 肿瘤组织 传统病理学 其他分析 突变分析 肿瘤形态学分析 肿瘤分子 标志物分析 基因型分析 治 疗 et 2009 12 13 靶向治疗时代分子标志物检测的意义 非小细胞肺癌的预测指标 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 14 非小细胞肺癌的预测指标 抗 抗 15 非小细胞肺癌的预测指标 抗 抗 16 , et 2008 17 未接受新辅助化 放疗 病理分期 期 胸部未曾放疗 N=187 随访 前 2年每 3月 1次 以后每 6月 1次 5年后每年 1次 留取病理标本 检测 et 56;2007. 18 根据 et 56; 2007 19 根据 是 后好 的指标。 et 56; 2007 20 助化疗效果的关系 , et 2009 21 助化疗效果的关系 双阴性者 , et 2009 22 期 与总生存的关系 , et 2008 p=5%=3 24 非小细胞肺癌的预测指标 抗 抗 25 , et 2009 26 研究设计 期 无存在已知脑转移 初治 =1125 0mg/ 1天 5mg/ 1、 8天 N=568 0mg/ 1天 5mg/ 1、 8天 00mg/ 1天 以后 250mg/周 1次 N=557 主要研究终点： 要研究终点： 1年和 2年生存率、 6月和 12月的 全性以及 , et 009 27 测 +/-） 变 （+/-） 贝数 （ +/-） （ +/-） 第 1周期化疗出现皮疹 （ +/-） 病例数 75/320 49/244 102/177 107/196 228/290 S S S 研究方法： 基因突变： 贝 数： 达： 009 9160 28 225 疗效的预测指标 阻断非激酶依赖性途径 1 需确定 225治疗获益的指标 1 et 008 29 , et 2009 30 研究设计 初治肺腺癌 18岁以上 不吸烟或轻度 吸烟 预期生存时间 12周 S 0 期 50mg/d 或 6 200mg/3W 6 , et N 2009 1： 1 研究终点 主要研究终点： 要研究终点 S 病相关症状 耐受性、安全性 探索性指标 生物标志物 31 %10%20%30%40%50%60%70%80%非替尼 卡铂/紫杉醇(n=132) 缓解率 (%) 5%= p= 5%= p=n=129) (n=85) (n=91) 患者的缓解率 , et N 2009 32 在肺癌患者中筛查 , et 61； 2009 217例具有 217例患者均可 评价 64例具有疗前血浆 供 94例血浆中检出 该研究是在西班牙进行的，在 2105例 者中进行 检出 变（ 19和 21外显子） 350例，突变率为 33 在肺癌患者中筛查 , et 361； 2009 34 在肺癌患者中筛查 在 据 检测结果选择 应用 瘤标本中有35例出现 790浆标本中 27例检出该种突变 疗前肿瘤活检标本中存在 790 %) 28 男性 (%) 72 期 (%) 91 化疗周期数 (4 %) 46 3/4级毒副反应 中性粒细胞减少 (%) 21 高血糖 (%) 14 疲劳 (%) 14 2009 072 56 肺鳞癌患者中的结果 n=40) 有效率 (%) 25, (+7 疗效待评价 ) 2周期后的疗效 例数 ) 1 肿瘤体积减小 50 例数 ) 7 随访时间 (月 ) 4 ot 009 072 57 效的标志物 2009 8091 癌 癌 细胞癌 血中游离 肺鳞癌和腺癌对预测指标。 58 非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物 抗 蛋白酶体抑制剂 其他：多靶点激酶抑制剂 59 部分肿瘤细胞 组蛋白去乙酰化，染色质浓集，转录因子无法进入，基因转录失活 组蛋白去乙酰化是肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制之一 已在多种肿瘤中发现 或持续活性 床前研究证实能通过增强微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性 紫杉醇卡铂联合 期研究显示了显著的活性 60 863： 研究设计 入组 (N=96) 既往未化疗 具有可测量病灶 S 0 足够肝肾骨髓功能 紫杉醇 200mg/3 卡铂 慰剂 3w 最多 6个周期 (紫杉醇 200mg/3 卡铂 00mg/d 13w 最多 6个周期 (基线特征均衡良好 中位年龄： 64岁 男性 (%)： 60% (%)： 40% 脑转移 (%)： 16% 中位周期数 中位周期数 4 主要终点：缓解率 设定为比安慰剂提高 50% R 2:1 2009 8004 61 863： 研究结果 慰剂组 风险比 P 缓解率 34 3m 年生存率 53 35% 2009 8004 62 副反应 安慰剂组 中性粒细胞减少 44% 47% 血小板减少 33% 16% 疲乏 13% 3% 低钠血症 21% 6% 腹泻 5% 0 常见的 3/4毒性 2009 8004 63 非小细胞肺癌的新的靶向治疗 抗 蛋白酶体抑制剂 其他：多靶点激酶抑制剂 64 种肿瘤中高表达，高表达 进肿瘤细胞增殖和血管生成。 抑制 能具有增加化疗疗效作用。 65 达 是 未接受 后差 的预测指标 达 是预测患者 接受 效好 的指 标 J, et 008 66 研究设计 晚期 理诊断 既往未接受化疗 有可测量病灶 足够的器官功能 5mg/ 5 R 00mg =281 连服 3年 00mg =280 连服 3年 排除标准： 充血性心衰、动脉粥样硬化性疾病、 胃肠道出血、症状性脑转移、长期服用 阿司匹林 150mg/ 2009 005. 67 结果 停止治疗原因 治疗结束 51% 45% 疾病进展 17% 22% 不良反应 8% 10% % 0 P=R 33% 26% 0% 35% 4% 19% ） 5 5 NS 月） S 2009 005 68 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物 抗 蛋白酶体抑制剂 其他：多靶点激酶抑制剂 69 与 期临床研究显示疾病稳定期延长 1,2。 泛素 万珂 为选择性蛋白酶体抑制剂，复发 /难治 / 期临床研究显示万珂单药或联合化疗均有抗瘤活性 3,4。 1M, et 006; 2, et 2009 M, et 004; 4 M, et 009 70 非小细胞