从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益优势人群

从研究到临床 探索瑞戈非尼生存获益的优势人群 L CN MKT 09 2017 3906 2 目录 从CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大 2 瑞戈非尼 创新中国结直肠癌治疗选择 3 3 在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼 最佳支持治疗对比安慰剂 最佳支持治疗 CONCUR 一项随机 双盲 安慰剂对照III期研究 2012 4 2013 11 在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗 CORRECT 一项国际 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 2010 4 2011 7 1 GrotheyA etalLancet2013381 303 3122 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 4 CORRECT研究 为一项全球性研究 涉及国家包括澳大利亚 比利时 加拿大 中国 捷克共和国 法国 德国 匈牙利 以色列 意大利 日本 荷兰 西班牙 瑞士 土耳其和美国1 CORRECT CONCUR 研究设计 CONCUR研究 为一项亚洲的临床试验 涉及国家及地区包括中国 香港 韩国 台湾及越南2 1 GrotheyA etalLancet2013381 303 3122 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 随机 5 CORRECT CONCUR 基线特征 GrotheyA etalLancet2013 381 303 312 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 ECOGPS 东部肿瘤协作组的绩效状况 EGFR 表皮生长因子受体 IQR 四分位数间距 VEGF 血管内皮生长因子 6 CORRECT CONCUR OS 主要终点 CONCUR研究 CORRECT研究 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 7 CONCUR研究 CORRECT研究 CORRECT CONCUR研究 PFS 次要终点 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 8 意向治疗人群ECOG 美国东部肿瘤协作组 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 29 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9 7个月 9 非 CR 无疾病进展归类为疾病控制率 与疾病稳定的分类标准相同 CORRECT研究 CR或PR或SD 患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析 CONCUR研究 CR或PR或SD 随机分组后 6周 均根据RECISTv1 1进行定义 CORRECT CONCUR研究 DCR 次要终点 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 10 CORRECT CONCUR 瑞戈非尼的总体安全性较好 Duringtreatmentorupto30daysposttreatment AdverseeventsweregradedusingNCI CTCAEversion3 0 CORRECT andversion4 0 CONCURandCONSIGN Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment NCI CTCAE NationalCancerInstitute CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents 1 GrotheyA etal Lancet 2013 381 303 312 2 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 3 GrotheyA etal Presentedat ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 4 VanCutsemE etal Presentedat TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 治疗相关不良事件 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 11 CORRECT CONCUR 3级药物相关不良事件 治疗期间或治疗后30天内 不良事件根据NCI CTCAE3 0 CORRECT 和NCI CTCAE4 0 CONCUR 进行分级 安全性分析基于753例接受过治疗的患者 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 12 CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件发生率随时间呈下降趋势1 大部分AEs发生在治疗的早期 1 2个周期内 2 建议在治疗的头2个月内每周检测AEs3 KhanGetal CancerManagRes2014 6 93 103 2 GrotheyAetal Lancet2013 381 303 12 3 DeWitMetal SupportCareCancer2014 22 837 46 HFSR管理措施 护士随访 护理包 尿素软膏 中药 13 与瑞戈非尼相关的重大不良事件多发生在治疗早期 与瑞戈非尼相关的最常见3级不良事件 AE 为手足皮肤反应 HFSR 疲乏 腹泻 高血压和皮疹 脱屑这些不良事件主要发生在治疗早期 中位时间范围为14 0 23 5天 出现时间 天 第1周期结束时 GrotheyA etal JClinOncol 2013 31 suppl abstr3637 14 CORRECT CONCUR生物标记物分析 在所有的突变亚组中 相比安慰剂 瑞戈非尼均表现出了临床获益未发现与治疗结局相关的特定预测性蛋白生物标志物没有证据表明KRAS NRAS PIK3CA或者BRAF的突变状态可以预测瑞戈非尼的治疗获益 NRASmutationalstatuswasnotassessedintheCORRECTtrial 1 TaberneroJandLenzH J etal LancetOncol 2015 16 937 948 2 TeufelM etal JClinOncol 2016 34 Suppl abstr672 CORRECT CONCUR 15 小结 CORRECT和CONCUR两项III期临床研究结果证明瑞戈非尼对标准治疗失败的转移性结直肠癌的有效性和安全性 CORRECT 中位OS6 4vs5 0个月 HR0 77 95 CI0 64 0 94 P 0 0052CONCUR 中位OS8 8vs6 3个月 HR0 55 95 CI0 40 0 77 P 0 00016两项三期研究结果比较以及CONCUR亚组分析显示 瑞戈非尼对靶向治疗后的患者疗效确实 对单纯化疗后的患者显示出获益更多的趋势 在III期研究中没有找到可以预测瑞戈非尼的治疗获益的生物标记物 16 目录 从CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大 2 瑞戈非尼 创新中国结直肠癌治疗选择 3 17 支持瑞戈非尼治疗决策的实用临床标志 1 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获益更大 19 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益明显高于其他靶向药物 mCRC患者的中位OS 月 BOND研究 2 BOND研究 2 CONCUR研究 4 既往仅接受单纯化疗 CO 17研究 1 JonkerDJ etal NEnglJMed 2007 357 20 2040 2048 CunninghamD etal NEnglJMed 2004 351 337 45 Dataonfile LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 既往均未接受靶向治疗 约60 既往接受靶向治疗 注 由于非头对头临床试验 因此为非正式比较 CONCUR研究 4 ITT 20 与其他靶向药物相比 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大 mCRC1 KRASWTmCRC2 既往未接受靶向治疗的mCRC3 死亡风险下降百分比 BSC 西妥昔单抗 BSC 西妥昔单抗 瑞戈非尼 安慰剂 1 JonkerDJ etal NEnglJMed 2007 357 20 2040 2048 2 KarapetisCS etal NEnglJMed 2008 359 17 1757 1765 3 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 注 由于非头对头临床试验 因此为非正式比较 瑞戈非尼 安慰剂 mCRC3 2 一般状况良好的患者获益更明显 22 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 纳入患者数N 1 303 CRF收集n 796 安全数据组N 787 有效数据组N 787 未治疗N 9 CRF未收集N 507 包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者CRF 病例报告表 数据截点 2015 08 12 PMS 评估瑞戈非尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性 23 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS JournalofClinicalOncology35 no 4 suppl February2017 721 721 YoshinoT etal InvestNewDrugs 2015 33 740 750 24 日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究 PMS KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 PMS研究显示 PS0 1分的患者相对PS2分的患者获益更明显 3 PFS 4个月的患者OS获益更明显 26 CORRECT 长PFSvs短PFS的患者特征 ECOG 东部肿瘤协作组织 PFS 无进展生存期 PS 体力状况 SD 标准差 在CORRECT研究中 有505名患者随机分配到瑞戈非尼组 其中有98 19 患者获得长PFS 4个月 GrotheyAetal Posterpresentedat ESMOGastrointestinalCancersSymposium October7 11 2016 Abstract516P 27 CONCUR 长PFSvs短PFS的患者特征 在CONCUR研究中 有136名患者随机分配到瑞戈非尼组 其中有46 34 名患者获得长PFS 4个月 TaeWonKim etal WCGI2017 AbstractP 295 28 瑞戈非尼治疗组中PFS 4个月的患者OS获益更明显 GrotheyAetal AnnOncol 2016 27 Suppl6 Abstr516P TaeWonKim etal WCGI2017 AbstractP 295 NE notestimated 距离随机化后的时间 天 CONCUR研究 距离随机化后的时间 天 CORRECT研究 4 治疗期间出现手足皮肤反应 HFSR 的患者预后可能更好 30 1 日本PMS 发生HFSR患者的OS达到8 3个月 KomatsuYetal JClinOncol 2016 34 Suppl4 Abstr680 31 2 CORRECT研究中HFSR与预后相关 235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件 大部分在治疗2个周期内 表3 表3 瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程 n 235 历时13周期 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 32 在研究期间的任何时候 瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长 图1 瑞戈非尼治疗患者中 任何时间发生HFSR 所有级别 患者OS的Kaplan Meier分析曲线 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 33 在治疗前2个周期 瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多 图3 瑞戈非尼治疗患者中 前2周期发生HFSR 所有级别 患者OS的Kaplan Meier分析曲线 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 34 瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7 8个月 2级HFSR的为11 5个月 图4 瑞戈非尼治疗患者中 在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan Meier分析曲线 在研究期间的任何时候 3级HFSR患者的中位OS为7 8个月 95 CI6 7 11 8 2级HFSR患者的中位OS为11 5个月 95 CI8 7 未估算 图4 Grothey etal ASCO2017 Abstract3551 posterboard174 35 目录 从CORRECT到CONCUR 1 哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大 2 瑞戈非尼 创新中国结直肠癌治疗选择 3 36 拜万戈 瑞戈非尼 的获批为中国患者带来新的选择 2017年3月22日 基于CORRECT CONCUR等III期研究结果拜万戈被CFDA批准适用于 治疗既往接受过以氟尿嘧啶 奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗 以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗 抗EGFR治疗的转移性结直肠癌患者 37 拜万戈 中国适应症更广 20