心血管系统疾病药物治疗

心血管系统疾病药物治疗 -心功能不全 高血压,济宁医学院附属医院心内科 张金国,心力衰竭,是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）,国外：患病率约为1.5 - 2.0 , 65岁以上可达6 - 10 国内：患病率为0.9% （全国约400万人）, 女性高于男性心衰病因：冠心病（55.7%）、高血压病（13.9%）、风湿性心瓣膜病（8.9%）。心衰死因：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。心力衰竭为各种心脏病的严重阶段，5年存活率与恶性肿瘤相仿,心衰流行病学,心力衰竭病因,原发性心肌损害：缺血性心肌损害：心绞痛，心肌梗死心肌炎和心肌病：病毒性心肌炎，扩张型心肌病心肌代谢障碍性疾病：糖尿病心肌病、甲亢性心肌病心脏负荷过重：压力负荷（后循环）过重：高血压、主动脉瓣狭窄、肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄等容量负荷（前负荷）过重：主动脉关闭不全、二尖瓣关闭不全；左右心或动静脉分流性先天性心血管病如间隔缺损动脉导管未闭,射血分数降低（HFrEF）的心衰或收缩性心衰,a 典型心衰症状及体征b 左室射血分数（LVEF）40%,射血分数正常的心衰（HFpEF）或舒张性心衰,a 典型症状 及体征b LVEF正常或轻度降低，且左室末扩大c 左室射血分数（LVEF）45%。本病的LVEF的标准尚未统一，41%-49%被称为临界HFpEFd 存在相关结构性心脏病和（或）舒张性心功能障碍，超声心动图检查无瓣膜病，并排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制性心肌病等,心力衰竭分类,心衰发生发展过程,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构RAAS激活,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,心血管事件链的概念成为慢性心衰防治的新理念,常规检查（必做）,血常规、电解质、肝功、肾功、甲功等BNP、pro-BNP胸片、心脏彩超、心电图,特殊检查（选择）,心肌活检心脏核磁冠脉造影心肌核素，ECT负荷超声、食道超声,心衰程度评估,1. NYHA心功能分级,2. 6分钟步行实验,用于评定患者的运动耐力，6分钟步行距离150m为重度心衰；150450m为中度；450m为轻度,慢性心衰阶段划分,慢性心衰治疗,一般治疗 去除诱发因素监测体重量调整生活方式药物治疗非药物治疗：心脏再同步化治疗（CRT）、ICD,治疗慢性心衰的药物 -2014年中国慢性心衰治疗指南,改善预后药物（适用于所有慢性收缩性心衰心功能II-IV级患者）,（1）ACEI（，A）；（2）受体阻滞剂（，A）；（3）醛固酮拮抗剂（，A）；（4）ARB（，A）；（5）伊伐布雷：用来降低因心衰再住院率（a，B），替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者（b，C）,ACEI,循环和局部组织中的ACE,AngI,缓激肽,ACE抑制药,AngII,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高 （后负荷）,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留 （前负荷）,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体血管扩张,AT1,代表药物：卡托普利 （captopril）依那普利 （enalapril)贝那普利 （benazapril）培哚普利（perindopril）雷米普利 （ramipril）福辛普利（fosinopril）,ACEI,2014中国心衰指南推荐应用剂量,适应证： 慢性心衰患者（高血压并发心衰作首选）无限期、长期使用,绝对禁忌症： 对ACEI曾有致命性副作用患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女,慎用情况：双侧肾动脉狭窄； 血肌酐水平显著升高（3/dl）高血钾症（5.5mmol/L）低血压（收缩压80Hg）,ACEI,不良反应： 低血压、肾功能恶化、钾潴留、咳嗽、血管神经性水肿,- Blockers,作用机制 :抑制心脏和血管重构 拮抗儿茶酚胺对心肌及外周血管的毒性作用上调心肌受体 减慢心率，减少心肌耗氧量，抗心律失常、降低心源性猝死的危险部分受体阻滞剂具有抗氧化作用，清除氧自由基,- Blockers,适应症：除非有禁忌或不能耐受，阻滞剂宜用于所有症状性心衰或LVEF40%的患者(，A),禁忌症：哮喘、II或III房室传导阻滞、病态窦房结综合征（没有植入永久起搏器）、窦性心动过缓（心率50次/分）的患者；COPD并非B阻滞剂禁忌症,注意事项：从极小剂量开始用，2W左右逐步加量，至目标剂量，长期使用；治疗23月后才能收到较明显的效果联合应用利尿剂ACEI洋地黄制剂治疗危险性：体液潴留、心衰恶化、乏力、哮喘、外周血管痉挛，低血糖、中枢神经反应等,- Blockers,代表药物：美托洛尔：选择性1受体阻滞剂比索洛尔：选择性1受体阻滞剂卡维地洛：兼具有1受体阻滞剂及选择性受体阻滞剂,干重应用：推荐患者在无明显液体潴留情况下应用,小剂量开始： 琥珀酸美托洛尔 12.5-25mmg qd 酒石酸美托洛尔 6.25mmg tid 比索洛尔 1.25mmg qd 卡维地洛 3.125mmg bid 每2-4周剂量加倍，最大剂量为： 琥铂酸美托洛尔 200mmg qd 酒石酸美托洛尔 50mmg tid 比索洛尔 10mmg qd 卡维地洛 25mmg bid,长期维持：不按照病人临床症状的改善来确定剂量,抗醛固酮药,主要作用机制： 结构与醛固酮相似，作用于肾远曲小管和集合管，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，导致Na+、Cl、水排泄增多，K+、Mg2+、H+排泄减少，利尿作用较弱，另外本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用代表药物： 螺内酯（spironolacton） 依普利酮（Eplerenone）,应用剂量： 20mg，qd，维持应用不良反应：高钾血症，发生率可达8.6%26%胃肠道反应，如恶心呕吐、胃痉挛腹泻，偶有消化性溃疡。低钠血症抗雄激素样作用，如男性乳房发育、阳萎、性功能低下；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调等中枢神经系统表现，长期或大剂量应用可出现行走不协调、头痛等。慎用情况：无尿；肾功不全；肝功不全；低钠血症；酸中毒；乳房增大或月经失调者；孕妇,依普利酮（Eplerenone）,应用剂量： 初始剂量为25mg，qd， 4周内患者耐受的条件下逐渐增加至50mg，qd不良反应： 咳嗽、腹泻腹痛、心绞痛、心肌梗死、蛋白尿、头痛、眩晕、疲乏、流感样、男性乳房发育、不正常阴道出血禁用： 血钾过高者、有微量蛋白尿的2 型糖尿病患者、血清肌酐水平过高者、肌醉清除率50mL/min者慎用： 孕妇、儿童、肝功能不全、肾功能不全者,伊伐布雷（Ivabradine）,作用机制：以剂量依赖性方式抑制If 电流，降低窦房结节律, 由此减慢心率 。适应症：1.已应用受体阻滞剂ACEI/ARB，以及醛固酮拮抗剂，心率仍70 次/分的患者，可降低因心衰住院的风险(IIa ，B) 2. 心率70 次/分、不耐受受体阻滞剂的患者，可降低因心衰住院的风险(b，C）应用剂量：起始剂量：2.5mg bid，用药三至四周后，根据治疗效果，增加至7.5mg bid。不良反应：常见的不良反应有视力模糊、室性期外收缩、头痛、头昏;偶有室上性期外收缩、心悸、恶心、便秘、腹泻、眩晕、呼吸困难等不良反应。应用注意：肝肾功能,血管紧张素受体拮抗剂(ARBs）),作用机制： 选择性阻断血管紧张素受体1(AT1),阻断Ang收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用；另外由于Ang合成反馈性增加并作用于AT2,产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用代表药物： 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan）,应“尽早”和“广泛”应用醛固酮拮抗剂,尽早：“黄金搭档”后，可立即加用广泛：没有禁忌症，级、EF35%患者均可加用不要等待：ACEI和阻滞剂达目标剂量前就可加用在治疗早期就形成 “金三角”。,血管紧张素受体拮抗剂(ARBs）,推荐应用剂量：,不良反应：较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,治疗慢性心衰的药物 -2014年中国慢性心衰治疗指南,改善症状药物（推荐应用于所有慢性收缩性心衰心功能IIIV级患者）,(1)利尿剂（I,C) (2) 强心苷类：地高辛（IIa，B）,利尿剂心衰中的应用 -唯一能充分控制和有效消除体液潴留的药物,应用 轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）、氢氯噻嗪和留钾利尿药合用 重度：呋塞米（iv） 推荐：小剂量，合用ACEI、受体阻断药、地高辛 注意事项： 1.剂量不宜过大；宜从小剂量开始 2.补钾或合用留钾利尿药、ACEI 3.注意监测电解质水平,强心苷类,一）作用特点：1.正性肌力作用（positive inotropic action） 提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加心输出量。2.负性频率作用（negative chronotropic action） 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率3.电生理特性 (1)心房：迷走神经活性，K外流，ERP缩短，是治疗房扑转为房颤的机制。 (2)窦房结：迷走神经活性，K外流，最大舒张电位 自律性，是减慢心率的原因。 (3)房室结：抑制作用。迷走神经活性，Ca2+内流，传导速度减慢、动作电位时程延长 (4)浦氏纤维：自律性。强心苷抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K+ 最大舒张电位 接近阈电位自律性，是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。,强心苷类,4.影响神经-内分泌功能 直接抑制和反射性降低交感神经活性，直接抑制迷走神经活性，中毒量增交感神经活性（中枢和外周）并重度抑制 Na+-K+-ATP 酶，引起各种心律失常5.对肾脏的作用：利尿，与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。二）临床应用1.治疗慢性心功能不全1)最好：伴有房颤和房扑或心室率快的CHF；2)疗效较好：瓣膜病、风湿性心脏病（除二尖瓣高度狭窄）、冠心病（尤其是心脏扩大者）、因心脏负担过重而失代偿者，如高血压引起的CHF。3)疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。易中毒。 2. 某些心律失常 1）心房纤颤（首选） 2）心房扑动 3）阵发性室上性心动过速 （禁用于室性！）,强心苷类,三）不良反应 1、胃肠道反应是最常见的早期症状胃肠道不适、恶心、呕吐等 2、NS症状黄、绿视最有价值，但罕见 3、心脏毒性室早多见、早见，最严重,磷酸二酯酶抑制药,机制： 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正性肌力作用和扩血管 外周阻力 心输出量。临床应用： 用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。（不改善预后）代表药物： 氨力农(armirinone) 米力农(milrinone) 维司立农(vesnarinone),可能有害而不予推荐的药物 （1）噻唑烷类降糖药物，可使心衰恶化；（2）大多数钙拮抗剂，有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用；（3）非甾体类抗炎剂和 COX-2 抑制剂，可导致水钠滞留，使心衰恶化，并损害肾功能；（4）ACEI 和醛固酮拮抗剂合用基础上加 ARB，会增加肾功能损害和高钾血症的风险。,治疗慢性心衰的药物 -2014年中国慢性心衰治疗指南,神经内分泌抑制剂的联合应用2014,ACEI+BB：黄金搭档相比2007版指南ACEI+BB的使用要在利尿剂消除体液潴留后，新指南指出ACEI+BB可以与利尿剂同时应用。产生相加或协同的有益效应，是死亡危险进一步下降。尽早合用，才能发挥最大益处。在一种药低剂量基础上，加用另一种药，比单纯加量获益多。ACEI+BB+醛固酮拮抗剂：金三角进一步降低慢性心衰患者的病死率（I类，A级），且较安全。在ACEI+BB的黄金搭档基础上加用醛固酮拮抗剂，被称为金三角，应称为慢性HF-REF的基本治疗方案。ACEI+ARB：能否合用于心衰，仍有争论。ARB+BB/醛固酮拮抗剂不能耐受ACEI者，ARB可代替应用。作用类似“黄金搭档”、“金三角”。,慢性心衰现代处理方案,利尿剂,黄金搭挡 （ACEI+ -Blocker）,基本或标准方案,金三角 （ACEI+ -Blocker +醛固酮拮抗剂),急性心力衰竭患者预后很差，住院病死率为3%，而5年病死率高达60%,急性心力衰竭(急性心衰综合征)：已成为65岁患者住院的额主要原因，其中15-20%为新发心衰,病因：CHF急性加重、急性心肌坏死/损伤/血液动力学障碍诱因：心律失常、ACS、急性肺栓、高血压危象、感染、COPD、CKD、药物,急性心衰治疗改善急性心衰症状，稳定血流动力学状态，避免急性心衰复发，改善远期预后,硝酸酯类药物（IIa，B）硝普钠（IIb，B）奈西利肽（重组人BNP，IIa，B）ACEI重组人松弛素-2（Serelaxin）,常用血管舒张药对血管的作用,舒张 A 舒张 V 硝酸酯 + + 硝普钠 + + 肼屈嗪 + 哌唑嗪 + +,舒张阻力血管药：用于心排出量明显减少、外周阻力增加者。舒张V药：用于肺循环郁血明显者。均衡舒张血管药：用于心排出量减少、肺循环淤血患者。 注意：患者血压应维持在90-100mmHg/50-60mmHg。,硝酸酯类,作用机制：进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血； 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量；,临床应用：治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大，注意根据血压调整剂量，口服硝酸异山梨酯可小剂量多次给药，最小有效剂量维持给药。,副作用：用药初期有头痛（硝酸盐性头痛），连服数日后，症状可消失初期大剂量时可引起血压下降，反射性心动过速偶有恶心，呕吐，面红。,禁忌症： 硝酸酯类药物过敏、休克、严重低血压、伴低血压的急性心力衰竭、急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）、心包填塞及缩窄性心包炎、肥厚梗阻性心肌病、青光眼,高血压病,什么是高血压？,未服用降压药,有高血压病史已服用降压药,非同一天3次测量血压,收缩压140mmHg,舒张压90mmHg,血压即使140/90mmHg,高血压病,测量血压,高血压病的易患因素,遗传,吸烟,酗酒,肥胖,精神紧张,过度摄盐,血糖升高,血管紧张素II异常增多,高血压,我国13亿人口高血压患病人数达2.26亿人，每5个人中就有1人患高血压,高血压病的流行特点,三高患病率高：3574岁的人群中高血压患病率已上升为27.2%，约有1.3亿高血压患者。致残率高：我国高血压所导致的脑中风患者约600万，其中有75%的人有不同程度的劳动力丧失，40%的人重度致残。死亡率高：我国城镇人口死因的41%是高血压所致心脑血管病，其中北京已达51%。,三低知晓率低：我国人群中仅有53%的人曾测过血压，44%的人知道自己的血压水平，高血压的知晓率在城市为36.3%，而农村仅为13.7%。服药率低：城市为17.4%，农村为5.4%。但最近的一项调查发现高血压患者的服药率已上升至28.2%。控制率低：血压控制到140/90mmHg以下者，城市为4.2%，农村为0.9%，全国2.9%。,常用降压药物,A (ACEI、ARB)；B （-受体阻滞剂）；C （钙离子拮抗剂）；D （利尿剂）；（1-受体阻滞剂 ）,1940,中枢降压药,1950,1970,钙拮抗剂CCB,1980,血管紧张素转换酶抑制剂ACEI,1960,受体阻滞剂,利尿剂,1990,血管紧张素II受体I拮抗剂ARB,2000-,单纯降压,降压+器官保护,ACEI,降压机制：抑制ACE, 减少Ang II 的生成减少 缓激肽的降解抑制交感神经递质的释放清除自由基和抗氧化作用,降压特点：不加快心率，不减少心排血不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱无体位性低血压、钠水潴留及耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌,禁忌症：双侧肾动脉狭窄患者孕妇、高钾血症者禁用,副作用：干咳血钾增高血管神经性水肿,ARB,降压机制：阻断由ACE生成的Ang可阻断由糜蛋白酶生成的Ang所产生的作用；对Ang作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统,药理特点：降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构具有肾脏保护作用,禁忌症：双侧肾动脉狭窄患者孕妇、高钾血症者禁用,适应证：ACEI致咳嗽的高血压患者伴心力衰竭的高血压病人,- Blockers,降压机制：阻断中枢受体 ；阻断心脏1受体；阻断NA能神经末梢突触前膜2受体；阻断肾小球球旁器细胞的1受体,降压特点：心率减慢、心排出量降低；使收缩压、舒张压均降低而不产生体位性低血压，不易产生耐受性；血浆肾素活性降低，无钠水潴留；降低心脑血管并发症的发病率和病死率；三酰甘油升高、高密度脂蛋白降低、糖耐量降低,禁忌症：哮喘、休克、低血压、低血糖倾向的糖尿病；缓慢性心律失常；急性心衰，急性泵功能衰竭；有明显液体潴留,适应症：年轻高血压患者；并有快速性心律失常、冠心病、慢性HF、交感神经活性增高、焦虑紧张等的高血压患者；围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进患者；COPD并非使用阻滞剂禁忌症,钙离子阻滞剂（CCB）,作用机制：阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低血压随之下降,代表药物及临床应用：硝苯地平 (短效) ：510mg，tid，对慢性心力衰竭，20mg，q6h硝苯地平缓释片（长效 ）：初始20mg，qd；可酌情增至40-60mg，qd尼群地平 (中效)：初始剂量10mg，qd，可加量至20mg，bid 非洛地平（中效）：起始剂量2.5mg，bid，常用维持剂量为5mg 或10mg，qd，必要时可加量。氨氯地平 (长效)：初始剂量5mg，qd，可酌情增加至10mg，qd,不良反应：反射性交感兴奋、RAAS激活、头痛、眩晕、心悸、外周水肿等,常用利尿剂类降压药,氢氯噻嗪： 机制：抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收 药动力学：2小时产生利尿作用，4小时达峰，36小时产生降压作用，持续6 12小时。部分与血浆蛋白结合，结合率为40%，部分进入红细胞、胎盘内。 用法：同前 不良反应： 电解质紊乱，血糖、血脂、尿酸升高，可有皮疹、荨麻疹和光敏性皮炎等过敏反应，较少出现骨髓抑制等血液系统反应,吲达