大肠癌化疗进展

大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区邓明佳,大 肠 癌,西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：期90%、期70%-75%、期35%-50%、期5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。,化疗：以5-FU为基础,许多单药中5-FU疗效最肯定（10%-15%）。以往5-FU联合方案疗效不超过单药。半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。生化调节（LV）可令5-FU增效。,给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU( JCO 1998 1611:301-308 ),6项共1219例mCRC的meta分析 CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22% 14% mTTP(mo) 7.1 6.7 mOS(mo) 12.1 11.3,生化调节：5-FU/LV vs 5-FU,结果 5-FU/LV 5-FU P值RR 23% 11% meta分析:项mOS(mo) 11.5 11.0 1381例(JCO,1992,10:896)*例数 1527 1224 RR 23% 12% 0.00011年OS 48% 43% =0.003*ASCO 2003 #1180，更新meta分析至18项共2751例。RR增加1倍，生存有少许好处。,mCRC ：有效药物,5FU/LV,XELODA,CPT-11,L-OHP,mCRC化疗 ：二药联合,mCRC : 改善疗效的策略,有效药物和方案 三药用足 STOP and GO 合用分子靶向新药 个体化治疗,FOLFOX系列方案,黄：LV 蓝：5-FU 红：乐沙定 单位：mg/ m每2周重复,BICC-C,效力和毒性：FOLFIRI vs FOLFOX(Tournigand et al. JCO 2004. 22:229-237),Efficacy/Toxicity 5-FU/LVIrinotecan OxaliplatinRR(first line) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4 neutropenia 24% 44%G3/4 febrile neutr. 7% 0%G3/4 mucositis 10% 1%G2/3 neurological 0% 71%G3/4 diarrhea 14% 11%,三药使用比例与中位生存,Concept of “All-3-Drugs” - Update 200511 Phase III Trials, 5768 Patients,OS (mos) = 13.2 + (%3drugs x 0.1), R2 = 0.85,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,Infusional 5-FU/LV + irinotecanInfusional 5-FU/LV + oxaliplatinBolus 5-FU/LV + irinotecanIrinotecan + oxaliplatinBolus 5-FU/LV LV5FU2,First-Line Therapy,“STOP and GO”OPTIMOX 1:,FOLFOX 7,LV5FU2,Oxa 130mg/m2LV 400mg/m25FU 2.4-3.6/m2 Biweekly,LV 400mg/m25FU 400mg/m2 5FU 2.4-3.6/m2 Bi weekly,X 6,X 12,OPTIMOX 1 vs FOLFOX 4,OPTIMOX 1 FOLFOX4ORR 64% 58%mTTP(mo) 12.3 10.3G3/4 Toxic :WBC下降 20% 26%PLT下降 11% 3%恶心、呕吐 7% 4%腹泻 13% 13%,OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2 : 设 计,(F.Maindrault-Goebel et al. ASCO 2006 #3504),OPTIMOX 1 vs OPTIMOX 2,CONcePT试验: 间歇和连续Oxal的比较,用mFolFox7/Bv 治疗mCRC 139例，Oxal.使用: IO or CO,结论：CONcePT试验证实与CO相比，IO能增加治疗的时 间，尤其是在一线用Oxal/BV的病人,Grothey A.etal. ASCO 2008 #4010,mCRC : 分子靶点药,Courtesy of Jos Baselga (modified),Metastasis,Proliferation/Maturation,Cell Repair/Survival,Angiogenesis,MAPK,MEK,Gene transcriptionCell-cycle progression,PI3-K,PTEN,AKT,STAT,pY,pY,K,K,pY,X,X,X,X,Y,X,Mechanisms of Action - Cetuximab,EGFR,Cetuximab: mCRC(二线),作者 方案 例数 OR(%) TTP 生存(月) Saltz Iri + C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4Cunningham Iri + C 218 22.9 8.6(BOND) C alone 111 10.8 1.5 6.9Cunningham CBI 39 38 _ 8.5(BOND2) CB 35 23 _ 6.9Lenz C alone 364 12 4.2 6.6Pessino C alone 44 9.9 2.0 _,小结:与以往用过多少化疗无关; 可逆转Iri和Ox的耐药性; 疗效与皮疹程度相关， FDA已批准二线治疗。,Cetuximab: mCRC(一线),小结: 一线与化疗合用有很高疗效(81%); 控制率98%; 病人易耐受。,-,4.6%,2%,12%,11%,5%,Agents Targeting the VEGF Pathway,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,Small-molecule VEGFR inhibitors (TKIs),Ribozymes,Anti-VEGFR antibodies,Soluble VEGF receptors,Anti-VEGF antibodies,VEGF,Anti-VEGFR antibodies,Anti-VEGF antibodies,Bevacizumab Trial in CRC,Arms* N RR PFS(mo) mOS(mo)IFL alone 411 35% 6.2 15.6IFL+Avastin 402 45% 10.6 20.3,* Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 Abstract 3646*FDA批准用于一线与化疗联合,E3200: HD Bevacizumab 随机III期试验( Giantonio et al. ASCO 2005 Abstract 2),A:FOLFOX4+ B:FOLFOX4 C:BEV* 结果 BEV(n=290) (n=289) (n=243) mPFS(mo) 7.4 5.5 3.5 mOS(mo) 12.5 10.7 10.2G (%): Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/24 months in the TREE-2 (+ bevacizumab) cohorta,1.0,0.8,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,Survival time (months),35,40,0,Probability,TREE-1,TREE-2,aTreatment arms combined,21.426.8,14.521.6,95% CI,24.4,18.2,Mediansurvival(months),TREE-2(n=213),TREE-1(n=147),Hochster H, et al. ASCO 2006 (Abstract 3510).,化疗+靶向的比较：mCRC （一线）,结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存 均无明显差异，且安全性好。,Reinacher-Schick AC.etal .ASCO 2008 #4030Cioleano TE .etal. ASCO 2008 #4032Heinemann V.etal. ASCO 2008 #4033,0,6,12,18,24,1990s 5-FU/LVIFL FOLFOXFOLFOX/FOLFIRI sequence,IFL + bevacizumab,Upfront oxaliplatinfluoropyrimidine + bevacizumab broke the 2-year overall survival barrier for the first time in a clinical study in mCRC,1960s Best supportive care,19701980s 5-FU,Median overall survival (months),30,Oxaliplatin-fluoropyrimidine+ bevacizumab,31m,mCRC：个体化治疗,目的：效益最大，毒性最小个体化依据：临床因素药动学因素分子标记物药物遗传学,5-FU：分子标记,疗效相关：低TS(胸腺嘧啶合成酶）, dUTPase（尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶） , TP（嘧啶磷酸化酶） , DPD（二氢嘧啶脱氢酶）高 MSI（微卫星不稳定性） 正常 P53, ras低 VEGF?毒性相关： DPD缺陷， 血药稳态浓度(steady-state concentration, CSS)?,Irinotecan：分子标记物,疗效相关低 TOP-1高 TS凋亡倾向未改变毒性相关SN-38 AUC(CPT-11的代谢物）葡萄糖醛酸转移酶( glucuronyl transferase, UGT)基因缺陷,UGT (1),尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶与SN-38代谢灭活有关基因的启动子多态性为 (TA)6TAA (TA)7TAA 伴酶水平的降低并减 少对Irinotecan的清除TA7的病人常发生严重腹泻,UGT (2),Hazama(ASCO 2006 #3602)报道: 期研究中，UGTIAI多态性影响MTD 6/6缺失者MTD150mg/m2 6/7突变者MTD=100mg/m2 Mcleod等(ASCO 2006 #3520 )检查N9741试验中520标本发现: UGTIAI基因型7/7者有较高风险的WBC UGTIAI不能预测RR,TTP和OS.,KRAS状态：预测EGFR抑制剂的反应,Van Cutsem et al. ASCO 2008 #LAB2 Teipar S.et al. ASCO 2008#4001Bokemeyer C et al. ASCO 2008 #4000DI Fiore et.al. ASCO 2008 #4035,RAS Genes and Proteins (I),1960s Werner Kirsten 等发现Kirsten and Harvey小鼠肉瘤病毒1980s RAS基因被确认为K.H肉瘤病毒的转染肿瘤基因1982s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染RAS基因：HRAS.KRAS.和NRAS三种RAS基因编码高度纯合性蛋白HRAS.NRAS.KRAS 4A和KRAS 4B,RAS Genes and Proteins (II),RAS 基因体细胞点突变见于30%所有癌症 这些突变导致密码子12，13，61氨基酸的替换 RAS是一种G蛋白（GTPase），以活化（RAS-GTP)和灭活（RAS-GDP) 形式循环，因此作为来自细胞表面受体（如EGFR) 信号传导的双向开关 活化突变RAS阻止GTP水解造成RAS被锁在工作“on” 位置,RAS 状态与EGFR抑制剂关系：意义,大约1200m CRC病人随机入Cet.or Pani.证实KRAS MT的PFS很差支持：用EGFR抗体的m CRC病人常规测试KRAS如果是KRAS MT型，不应接受Cet. Or Pani.的治疗对KRAS MT病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入KRAS的测试学术，医药研究部门，NCI，FDA等需要迅速建立关于KRAS的敏感易行，可重复的检测方法,mCRC : 小 结 (1),晚期/转移大肠癌以5FU为基础化疗，一线方案包括5FU/LV（或Xeloda） Oxa 或 Iri的二药联合（FOLFOX，FOLFIRI，XELOX，XELIRI）。某些分子靶点药对肠癌有效（Avastin、 C225 ），可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。三药联合(FOLFOXIRI)和其它分子靶点药联合 (PTK/ZK 、Tarceva)等正进一步探索。,mCRC : 小 结 (2),根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生存。发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。,mCRC III期（DukesC）辅助化疗,治疗(n=3351) 5年OS P值观察64% 0.0015FU/LV或5FU/Lev71%,7项以5FU为基础辅助化疗共3351例II、III期肠癌的分析结果,LV,OXA,MOSAIC: Treatment arms,*Baxter LV5 infusors,LV5FU2,FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m,Every 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles),MOSAIC : 4 年结果( de Gramont 等 ASCO 2005 # 3501),中位随访：48.6月例数： 2246例（II/III期）复发相对危险：下降24%（FOLFOX4，P0.0008) FOLFOX4 LV5FU2 风险下降 III期 4年DFS 69.7% 61% 25% II期 4年DFS 85.1% 81.3% 20%毒性：神经毒性 II度3.4% , III度 0.7%结论：FOLFOX4是目前肠癌标准辅助化疗,Disease-free Survival (ITT) Stage II and Stage III Patients,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,0.0,0,FOLFOX4 451 Stage IILV5FU2 448 Stage IIFOLFOX4 672 Stage IIILV5FU2 675 Stage III,HR 95% CI:0.82 0.60 1.13 Stage II0.75 0.62 0.89 Stage III,Months,DFS probability,66,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Data cut-off: January 16, 2005,8.6%,3.5%,结直肠癌辅助化疗三项大型 期研究 （ASCO 2004 3508 3500 3509）,研究者 例数 研究方案 结果Wolmark等 1608 UFT+LV po 5-Y DFS 66.9 OS 78.7(NSABP C-06) FULV(每周iV) 68.3 78.7SaltZ等 1264 IFL OS、 FFS相似(CALGB C89803) FL G3/4 WBC、治疗相关 死亡以IFL明显不推荐用Cassidy等 1987 xeloda 安全性XM(X-ACT) Mayo DFS.OS有改善趋势 Xeloda可取代Mayo,6疗程,6个月,NSABP C-07: FULVL-OHP ( 辅助化疗),治疗 N Events HR risk reduction P值FULV 1207 332 0.79 -FLOX 1200 272 (0.67-0.93) 21%,2407例II/III期肠癌随机比较FULV( F 500 i.v.b. Qw x 6 L 500 Qw x 6/每8周，共3疗程) L-OHP(85mg/m2 Q2W/每8周，共3疗程)，中位随访34月。,( Wolmark等，ASCO 2005 3500),0.004,推注5FU,乐沙定,CPT-11,NSABP C-07,CALGB C89803,MOSAIC,PETACC 3ACCORD2,+,-,结肠癌辅助化疗联合方案,滴注5FU,+,-,Ongoing US Cooperative Group Trials Adjuvant Therapy of CRC,Stage III colon cancer (N=2300),Stage II/III colon cancer (N=2400),mFOLFOX6 6m,mFOLFOX6 6m +Bevacizumab 12m,Intergroup N0147,NSABP C-08,mFOLFOX6 6m,mFOLFOX6 6m +Cetuximab 6m,CRC 期辅助化疗: 争议,Meta分析: 结果不一致 5年生存：a（