冠心病防治1

冠心病防治进展2006-2008年临床证据诠释,2006年已经明确的问题,关于冠心病预防方面,高血压、高血糖、高血脂等是冠心病的危险因素；降低血压、达标调脂可以明确预防冠心病；对中危和高危患者预防冠心病使用ACEI、阿斯匹林明确有效；对高危患者应该使用-阻断剂。,关于冠心病治疗方面,急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）初发症状12小时内应该予以急诊PCI治疗；无PCI条件的医院对上述患者应该予以静脉内溶栓治疗或立即转诊；已经诊断冠心病的患者应该常规使用阿斯匹林、ACEI、-阻断剂；ACS患者应该常规使用阿斯匹林+氯吡格雷、他汀类调脂药。,2006年之前还不清楚的问题,如果联合使用阿斯匹林和氯吡格雷预防冠心病是否比单用阿斯匹林更好？ARB和ACEI同属RAS拮抗剂，但ARB地位远低于ACEI，ACEI真的比ARB更好吗？降压药物种类繁多，目前多数指南推荐以噻嗪类利尿剂为基本用药，必要时加用其它药物，合理吗？高血糖患者冠心病发病率明显提高，严格控制血糖能够明显获益吗？STEMI患者时间窗过了之后还需要做PCI吗？稳定性心绞痛患者接受PCI手术能改善预后吗？,联合使用阿斯匹林和氯吡格雷预防冠心病是否比单用阿斯匹林更好？,N Engl J Med 2006,354:1,Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alonefor the Prevention of Atherothrombotic Events,CHARISMA,阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究,研究设计,CHARISMA,*心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者,N Engl J Med 2006,354:1,研究设计,CHARISMA,疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡疗效次要终点：心肌梗死，卒中，心血管死亡，因不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院安全性主要终点：严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血,N Engl J Med 2006,354:1,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,主要终点累积发生率（）,阿司匹林组,阿司匹林氯吡格雷组,P=0.22,N Engl J Med 2006,354:1,疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡,CHARISMA,疗效分析,单用阿司匹林与联用氯吡格雷疗效无显著性差异,15603名45岁或以上心脑血管事件及高危患者，阿司匹林vs阿司匹林+氯吡格雷，随访28月,安全性终点 RR（95CI） P值,重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001,中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度重度出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,62%,N Engl J Med 2006,354:1,25%,氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组,CHARISMA,安全性分析,无症状亚组,45岁以上，合并2个主要危险因素、或3个次要危险因素、或1个主要危险因素+2个次要危险因素,超过30%受试者具有心脑血管疾病史（二级预防人群）,80%以上具有糖尿病史（心血管疾病等危症）,CHARISMA,亚组分析,无症状亚组*：氯吡格雷组死亡率显著增高,氯吡格雷组,阿司匹林组,（）,2,0,6,4,全因死亡率,心血管死亡率,5.4,3.8,3.9,2.2,P=0.04,P=0.01,严重出血率,2.0,1.2,P=0.07,中度出血率,2.2,1.4,P=0.08,无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者(45岁以上,合并2项主要RFs或3项次要RFs,82%患者具有糖尿病史)，但仍然有超过30%的人群具有确定的心脑血管疾病(冠心病脑梗死等)，是以一级预防为主，伴有部分二级预防的人群，n=3284；,CHARISMA,亚组分析,症状性亚组：加氯吡格雷组事件下降的同时中度出血率显著增高,（）,2,0,6,4,终点事件,6.9,7.9,P=0.046,氯吡格雷组,阿司匹林组,严重出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P 5.2 mmol/L- HDL 胆固醇 0.9 mmol/L- 微量白蛋白尿- 抽烟者,HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153.,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,0,500,1000,1500,减低22% P 0.001,0,500,1000,0,应用ACEI使主要不良事件显著下降22,到达主要终点患者百分比,The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.,随访天数,安慰剂,雷米普利,HOPE: 主要终点 (MI, 中风, 心源性死亡),雷米普利显著降低新发糖尿病,Yusuf S AHA 72nd Session, Atlanta, USA, November 1999.,新发糖尿病患者 (%),随访时间（年）,ACEI,安慰剂,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,6,HOPE试验的意义,最早证明ACEI对冠心病二级预防很有价值的里程碑式大型临床研究，从此之后ACEI进入所有相关指南，作为常规用药；后来的相关研究（包括EUROPA和PEACE等近10项研究）均未能达到如此强的效果，甚至无效；后来的大部分研究均模拟或套用HOPE研究的模式；至少说明雷米普利是所有ACEI中疗效最可靠的药物之一。,ONTARGET试验（Telmisartan，Ramipril，or Both in Patients at High Risk for Vascular Events）,ONTARGET 研究(2008.4.10.发表 ）,设 计,双盲随机、对照试验；入组标准与HOPE试验相似；8576例患者接受雷米普利10mg/d； 8542例患者接受替米沙坦80mg/d； 8502例患者接受雷米普利10mg/d+替米沙坦80mg/d ；初级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭再入院；二级终点：与HOPE试验初级终点相同：心血管死亡、心肌梗死、卒中；平均随访4年半。,结 论,替米沙坦与雷米普利疗效相似；替米沙坦血管性水肿发生率低于雷米普利（0.1% vs 0.3%，P0.01）；替米沙坦咳嗽发生率低于雷米普利（1.1% vs 4.2%，P0.001）；替米沙坦低血压发生率高于雷米普利（2.6% vs 1.7%，P0.001），但两组晕厥发生率无显著性差别；替米沙坦因药物原因停药少于雷米普利（23.0% vs 24.5%，P0.02）；两药联合使用未进一步获益，但副作用显著性增大（低血压、晕厥和肾功能损害）。,小 结,对于高血压患者来说降压是减少心脑血管事件发生的硬道理；ARB替米沙坦从降压反应率、降压平稳性、降压优化性、患者依从性等诸多方面，均不弱于ACEI雷米普利，甚至更优；在冠心病二级预防方面ARB不弱于ACEI。,多数指南推荐以噻嗪类利尿剂为基本用药，合理吗？,Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5,2008年3月31日ACC/AHA第57届年会公布,ACCOMPLISH: A Novel Hypertension Trial,控制血压的传统方法： 单药治疗开始，继而加药达到目标血压。ACCOMPLISH:对高危高血压患者一开始就使用单片药物联合治疗；在降低血压同时，特定的联合治疗方案有可能提供靶器官保护作用。,JNC 7 强制性适应症,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,ACCOMPLISH Hypothesis,ACCOMPLISH 将对高血压治疗的新策 略进行试验 是第一个对一开始就两种 联合治疗的结果进行比较的试验；预设与贝那普利联合HCTZ相比较，贝那 普利联合氨氯地平可能使高危高血压患 者心血管发病率和死亡率减少15%。,Primary Endpoint,Primary Endpoint,心血管发病率和死亡率, 定义为:心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因不稳定性心绞痛住院 PCI 或 CABG猝死复苏,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.,Targeted Population for Recruitment into the ACCOMPLISH Study,男女不拘，年龄 55 岁SBP 160 mmHg 或正在服降压药心血管或肾脏病证据或有靶器官损害,ACCOMPLISH Patients Were Receiving Significant Medical Management at Baseline,78% 患者正使用 ACEI 或 ARB 67% 患者正使用调脂药物63% 患者正使用抗血小板药物平均 LDL 101.6 mg/dl,ACCOMPLISH: Design,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg,Amlodipine 10 +benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,Systolic Blood Pressure Over Time,mm Hg,Month,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,Difference of 0.7 mmHg p0.05*,DBP: 71.1,DBP: 72.8,37.2,37.9,ACCOMPLISH: Exceptional Control Rates with Initial Combination Therapy,ACEI / HCTZN=5733,Control rate (%),CCB / ACEIN=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001 at 30 months follow-up,Control defined as 2 种药物治疗随访平均 30 月, 总体 BP 控制率由 37% 升到 80%平均 SBP 由 145降低到 130 mmHg50% 患者只需要1片药物,Conclusions,对成千上万的高血压患者ACCOMPLISH 使用的联合治疗方案 达到了卓越的 BP控 制效果，而且提供了减小心血管危险的新 的选择。ACCOMPLISH 结果提供了无可争议的 初始联合ACEI / CCB治疗的证据，对以 利尿剂为基础的JNC当今指南提出了挑战。,究竟是降糖更重要，还是降压更重要？,糖尿病-,心肌梗死-,冠心病累积生存率,20年,15年,10年,5,0,1,0,8,6,4,2,0,0,糖尿病+,心肌梗死 +,糖尿病+,心肌梗死-,糖尿病-,心肌梗死+,年,Haffner S, Lehto S, Rnnemaa T, Pyrl K,Laakso M. NEJM 339:229-34, 1998.,EAST-WEST研究：20年观察时间2型糖尿病患者冠心病的死亡情况与有或没有MI病史的非糖尿病患者死亡情况对比,糖尿病 1059例非糖尿病 1378例,心血管事件发生率 (%),Haffner SM,et al. NEJM 1998, 229-234,心血管事件,心肌梗死,卒中,- +,非糖尿病,2型糖尿病,既往心肌梗死病史患者,- +,- +,- +,- +,- +,既往心肌梗死者169例,East-West研究:7年随访CVD发生率,2/3,Navigator研究显示：高血糖与心血管病之间的2/3比例关系,在43,509 例心血管高危人群中进行OGTT检测：合并高血糖（糖尿病前期和糖尿病）的人群约占总人数的“2/3”（62.5%）亚组分析表明：下述疾病状态中高血糖占合并任一心血管疾病合并急性冠脉综合征史接受过冠状动脉血管重建治疗合并周围血管疾病史因周围血管疾病接受血管重建治疗或截肢合并卒中病史仅合并心血管危险因素的患者中,Poster on the 1st international prediabetes and metabolic syndrome congress in Berlin,April.2005,DECODA研究 (n=6,817),Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594.,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,6.1,空腹血糖 (mmol/L),6.16.9,7.0,2小时血糖(mmol/L),7.8,全因死亡,心血管病死亡,7.811.0,11.1,多变量风险率,p=0.001,p=0.006,p0.001,p0.001,血糖异常与死亡风险的增加密切相关,Lenzen, Rydn et al European Heart Journal In Press,EHS 1年随访结果：血糖代谢状态与生存率密切相关,无脑血管事件、心肌梗死和再血管化治疗的生存率,Legrand VM, et al. Circulation. 2004 Mar 9;109(9):1114-20,P0.0009,Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS),Panzram G, Diabetologia (1987); 30: 120-31,非特异性,其他,结核病,意外事故/自杀,坏疽,肾功能不全,糖尿病昏迷,感染,肿瘤,中风,心肌梗塞,0,10,20,30,40,占糖尿病患者死亡的百分比,3.4,11.4,0.9,2.1,2.7,2.9,3.1,6.7,10,22,34.7,心血管疾病是糖尿病导致死亡的重要原因,“等危症”观点的基础,糖尿病患者易发心血管病；糖尿病患者心血管事件发生率高；糖尿病患者心血管病死亡率高；糖尿病患者多因心脑血管病而死亡；心血管病患者多合并糖尿病。,在没有肾损害的2型糖尿病患者中,高血压患病率约为70%。在有少量蛋白尿的糖尿病患者中,高血压患病率达90%。而在有大量蛋白尿者中,高血压患病率高达93%。,UKPDS的结果（英国糖尿病前瞻性研究：1976-1997 ）,2型DM病人经过强化治疗严格控制血糖，可减少视网膜、肾脏病变和可能也包括DM神经病变的发生； 降低血糖对心血管并发症的发生无明显影响； DM病人血压降至平均144/82mmHg，可使脑卒中，DM相关死亡，心力衰竭，微血管并发症以及失明的发生率显著降低；采用磺脲药或胰岛素强化治疗，长期保持正常化或接进正常可显著减少2型DM微血管并发症的危险性 。,ADVANCE,目的与方法,背景：在2型糖尿病患者中强化控糖对血管并发症的影响尚不明确。方法：随机将11140例2型糖尿病患者分入标准控糖组和强化控糖组（以格列齐特-达美康缓释片)为主将糖化血红蛋白控制到6.5%)。初级终点为主要大血管事件（包括心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中）和主要微血管事件（新发生肾病或视网膜病变，或恶化），对上述两终点联合或分开评估。,结果,终点事件,结论,以格列齐特辅以其它药物强化降糖可以使糖化血红蛋白控制到平均6.5%;强化降糖治疗有可能减少微血管事件发生,延缓糖尿病肾病进展;仅仅强化降糖治疗可能难以减少大血管事件发生。,ACCORD试验,目的与方法,背景：流行病学研究显示，在2型糖尿病患者中糖化血红蛋白与心血管事件之间有关联。所以研究强化治疗使糖化血红蛋白达到正常水平是否可能减少心血管事件或是否增加风险。方法：将10251例平均糖化血红蛋白水平8.1%的2型糖尿病患者随机分入强化治疗（糖化血红蛋白低于6.0%）或标准治疗（糖化血红蛋白7.0-7.9%）。初级复合终点为非致命性MI、非致命性卒中或心血管死亡）。随访3.5年后，发现强化治疗组死亡率有所增高而被迫停止。,结果,结 论,ACCORD试验确定了对伴有糖化血红蛋白明显升高的高风险2型糖尿病患者强化降糖的有害性；这种有害性或是源于糖化血红蛋白过快的下降或是源于降的过低。,对两个试验的综合分析,评 述,无论是ACCORD还是ADVANCE试验，都不能削弱当前指南中血糖控制的重要性。绝不能解释为降糖不重要；试验中经强化降糖治疗没有达到预期的减少心血管事件结果，证明了现代治疗方法的成功；对糖尿病患者应该继续关注控烟、改善饮食结构、加强锻炼、控制血压、使用调脂药和阿斯匹林，甚至要比ADVANCE和ACCORD试验中还要重视；当今，不是更改降糖目标，而是更加重视糖尿病患者的降糖外其它治疗方案。,STEMI患者时间窗过了之后还需要做PCI吗？,OAT试验（2006年12月发表）：一个让人难以置信的结果？,主要负责人：Judith Hochman 博士，纽约大学医学院心脏临床研究中心教授,OAT试验：试验背景,心肌梗死24小时之后，有无必要开通已经闭塞的冠状动脉，存有争议；多数专家常规做PCI开通血管，尤其在美国；理由：减轻左室重构以改善心功能、稳定心电以减少猝死、为其它血管提供侧枝循环以减少事件；缺乏循证医学证据。,OAT试验：试验设计,双盲、随机、对照、多中心临床试验；入选对象：AMI证明为持续全闭“罪犯血管”所致（TIMI0-1级血流），首发症状24小时-28天；PCI组：规范的强化药物治疗+PCI（保证血管开通：TIMI血流II-III级），药物组仅予规范的强化药物治疗；入组时间：2000年2月-2005年1月，2166例患者：1082随机入PCI组，1084随机入药物治疗组，随访时间105911天（仅1%患者失访）；初级终点（复合终点）：全因死亡、再梗死、因心功能IV级再住院。二级终点：初级终点+症状和其它事件。,作者的结论,稳定性心绞痛患者真的多数或都需要PCI治疗吗？,迄今为止缺乏循证医学证据，可能因为主观认识、学科发展、学术地位及其它特殊原因，多数的医生建议多数的稳定性冠心病患者接受了PCI治疗。,COURAGE 试验： ACC2007年会上最具有轰动效应的临床研究,入组患者：1999年以来始终存在缺血症状的慢性稳定性心绞痛患者；排除有左主干病变、不稳定性心绞痛、近期进行了PCI、早期压力测试阳性的患者；基本上使用裸金属支架很少患者用药物洗脱支架。,COURAGE 试验设计：稳定性心绞痛患者经皮冠脉介入治疗（PCI） + 药物治疗 vs 单纯药物治疗,COURAGE 试验,2287名稳定的冠心病患者，随机分为两组：PCI 组+ Optimal medical therapy组：1149人；Optimal medical therapy组：1138人；2.5 -7年随访(平均4.6年）；初级终点：全因死亡+非致命性心肌梗死；二级终点：死亡+心肌梗死+卒中+因不稳定性心绞痛住院（无心肌标志物升高）。,两组Kaplan-Meier生存曲线,P0.62,P0.38,0 1 2 3 4,0,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,药物治疗组,PCI,无死亡、心肌梗死生存率,年,0,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,PCI,0 1 2 3 4,0,药物治疗组,总生存率,年,Boden WE, et al. N Engl J Med 2007:356,两组Kaplan-Meier生存曲线,0 1 2 3 4 5 6 7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0 1 2 3 4 5 6 7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,0