高等制药工程

颗粒、胶囊、片剂和口服剂,固体制剂,固体制剂,固体剂型可分为颗粒、胶囊、片剂、口服剂和吸入产品等。固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同；（3）药物在体内溶解后才能透过生理膜，被吸收。,研究药物的性质包括,感官特性、纯度、粒子大小、形状、表面积、溶解度、解散、吸收影响参数(离解常数、分配系数)、水晶属性和多态性、稳定(化学和物理)、兼容性(与辅料和潜在包装材料)其他等物理化学性质包括：密度,吸湿性,流动性,压缩,润湿性。,固体剂型的制备工艺流程图,药物,粉碎,过筛,混合,造粒,压片,颗粒剂,散剂,片剂,胶囊剂,颗粒剂,颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。,颗粒剂的特点,（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。,颗粒剂的制备,颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压片，而是将制得的颗粒直接装入袋中。 制软材 制湿颗粒（流化制粒） 湿颗粒的干燥 整粒与分级 质量检查与分剂量,胶囊剂分类：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊胶囊剂优点 病人服药顺应性好、生物利用度高、弥补其他固体剂型的不足、提高药物的稳定性、处方和生产工艺简单、可使药物具有不同释药特性。胶囊剂缺点药物水溶液和稀醇溶液不能制备胶囊；风化药物和吸湿性药物使胶囊软化和干燥变脆。,胶囊剂,空心硬胶囊 以明胶为原材料生产出来的。出厂时的含水量13%-16%之间。在相对湿度35%-65%、温度15-25，可保质9个月。 最理想贮存条件：相对湿度50%，温度21。,1.空心硬胶囊的制备,硬胶囊剂的生产过程,硬胶囊标准共分为个型号000、00、0、1、2、3、4、5号，号数越大，容积越小.,硬胶囊剂的生产过程,2.硬胶囊的生产工艺流程,硬胶囊充填机分类,全自动胶囊充填机按其工作台运动形式分为间歇运转式和连续回转式 。,硬胶囊生产工艺设备,ZJT-40全自动胶囊充填机外形图,1.机架2.胶囊回转机构3.胶囊送进机构4.粉剂搅拌机构5.粉剂充填机构6.真空泵系统7.传动装置,8.电气控制系统9.废胶囊剔出机构10.合囊机构11.成品胶囊排出机构12.清洁吸尘机构13.小颗粒充填机构,片剂,片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。,一、概述,（一）片剂的特点,剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。,片剂的优点：,幼儿及昏迷病人不易吞服；压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；如含有挥发成分，久贮含量有所下降。,（一）片剂的特点,片剂的缺点：,(1)普遍压制片（Compressed tablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的未包衣的常释片剂。,（二）片剂的分类,根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等：,口服用片剂,(2) 包衣片(coated tablets),包衣片指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。 如牛黄解毒片、 银黄片、 盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。,口服用片剂,泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。含有碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。,(3) 泡腾片（Effervescent tablets）,是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等，适用于小儿服用，对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。,口服用片剂,(4) 咀嚼片（Chewable tablets）,系遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂（211 下水中3min即可崩解分散，并通过180m孔径的筛网）加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。,口服用片剂,(5) 分散片(dispersible tablets),能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。,口服用片剂,(6) 缓释片（Sustained release tablets） 或控释片（Controlled release tablets）,辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。,二、片剂的常用辅料,填充作用,粘合作用,吸附作用,崩解作用,润滑作用,作用,（一）稀释剂,稀释剂（Diluents） 的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。,（二）湿润剂与粘合剂,湿润剂 (moistening agent)系指本身无粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。,崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。,（三）崩解剂（disintegrants）,崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。,润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂（Antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质；（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。,（四）润滑剂（lubricants）,整粒与混合,整粒的目的：是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。整粒一般采用过筛的方法。整粒后，向颗粒中加入润滑剂和外加的崩解剂，进行“总混”。处方中有挥发油类物质或处方主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。,灭菌,一、引言二、热消毒三、辐射四、环氧乙烷五、无菌过滤,引言,需要灭菌的制剂：直接注入机体或与粘膜、创面接触的药剂 无菌（Sterility）：是指物体或任一给定的介质中，没有任何活的微生物存在或无论用任何方法都鉴定不出活的微生物来灭菌（Sterilization）：应用物理或化学等方法把物体上或介质中所有的微生物及其芽胞全部杀死，即获得无菌状态的总过程消毒（Disinfection）：用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物（除了芽胞）,灭菌法可分为三大类：物理灭菌、化学灭菌、无菌操作法。,（1）干热空气灭菌：用干热空气使微生物细胞发生氧化、体内蛋白质变性达到杀灭杂菌的目的。对培养器具（试管、培养皿等）或移液管等进行灭菌，通常采用干热灭菌箱。 （2）湿热灭菌 利用饱和蒸汽灭菌的方法。湿法灭菌常用于大量培养基、设备、管路及阀门的灭菌。,（3）过滤除菌：用过滤的方法阻留微生物达到除菌。对空气进行除菌，用过滤器。 （4）电磁波、射线灭菌：产生的高能粒子进行灭菌，紫外线最常用，穿透能力低，只能用于表面灭菌。在发酵生产中，紫外线主要用于无菌室、培养间等空间的灭菌。通常采用紫外灯进行灭菌。,辐射灭菌法,辐射灭菌是应用射线灭菌的方法，目前应用的有穿透力较强的射线和穿透力较弱的射线 其优点在于： 价格便宜，节约能源； 可在常温下进行，不破坏被辐射的挥发性成分，适合热敏材料的消毒、灭菌，这也是辐射灭菌的最大特点；穿透力强，在包装条件下也可以灭菌； 速度快，操作简便，便于连续作业,(一)射线种类,射线是由钴-60或铯-137发出的电磁波，不带电荷即穿透力很强的光子，适用于较厚样品的灭菌，可用于密封安瓿和和整瓶药物的灭菌，还可以穿透包装进行灭菌 射线是由电子加速器产生的高速电子流，带负电荷，穿透力较弱，通常仅用于非常薄和密度低的物质的灭菌，在物质的比重为1，不计容器壁的比重和厚度时，它平均只能穿透层后约2cm的物质，比射线的灭菌效果差,(二)辐射灭菌的机制, 直接电离作用射线可使微生物体内蛋白质、核酸等有机大分子化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基。, 直接激发作用射线除了能促使分子电离以外，也能激发各种复杂的生物大分子，使其结构产生一系列化学变化，继而扰乱正常的代谢过程。,紫外线灭菌法,紫外线由汞蒸汽灯产生，波长为200300nm，其中波长在253.7nm的紫外线杀菌作用最强，是近紫外线（300400nm）的数千倍至数万倍 紫外线杀灭细菌的机制是，经紫外线照射后，细菌细胞内脱氧核糖核酸的胸腺嘧啶成为二聚体而失去活性 根据紫外线的特性，目前紫外线杀菌应用于：空气灭菌、水中灭菌及固体表面直接照射灭菌,化学灭菌法,环氧乙烷,在室温下无色，沸点10.8，沸点以下为无色透明液体；在水中溶解度很大，1ml水中可溶195ml；有较强的扩散和穿透力，作用快；对细菌芽胞、真菌、病毒等各种微生物均有杀灭作用，属于广谱杀菌剂,环氧乙烷属烷化剂，细菌蛋白质分子、酶、核酸中的氨基、羟基、羧基与环氧乙烷相结合，对菌体细胞的代谢产生不可逆的破坏,应用范围可用于对热敏感的固体药物、塑料容器、注射器、皮革制品、手术器械等,灭菌机制,环氧乙烷灭菌的注意事项,环氧乙烷具可燃性，当与空气混合后空气含量达3.0（V/V）时即可爆炸。故应用时需用惰性气体二氧化碳或卤代烃稀释 环氧乙烷对塑料、橡胶、纸板等穿透力强，亲和力强，故灭菌完毕后需通洁净空气1224h驱除残余气体。,影响环氧乙烷灭菌效果的因素,环氧乙烷的浓度大，灭菌所需的时间短。如浓度为850900mg/L（45），灭菌时间为3h；浓度为450mg/L，灭菌时间为56h 灭菌温度如果低于最佳温度5055，则灭菌效果差 相对湿度3060为宜，50最佳，小于20大于80则灭菌效果减弱，RH在25以下对芽胞不起作用 灭菌器内压力较大则灭菌效果较好 各种微生物对环氧乙烷的敏感性不同，最敏感的是酵母菌、真菌，最差的是芽胞,常用的消毒剂,酚类：对细菌的细胞壁和细胞质膜有损害作用，使菌体内成分漏出，蛋白质变性，也可抑制某些酶系统。苯酚常用0.53，甲苯酚常用25 醇类：能使菌体蛋白质变性。常用7090的乙醇 醛类：甲醛 烷基化合物：常用环氧乙烷,二、过滤灭菌法,过滤灭菌法是使药液通过无菌的滤器除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液 。,(一)过滤灭菌法的特点,适于不耐热药物的溶液，可以减少药液中的热原但不能破坏热原 加压过滤用的较多室温下易挥发、易氧化的药物宜用加压过滤法 过滤灭菌法应配合无菌操作技术进行,(二)过滤灭菌常用的滤器与滤材, 硅藻土滤柱由硅藻土及有机粘合剂等物混合，在1200高温下烧制而成。滤孔为34m的细号滤柱可滤除溶液中的颗粒杂质和一部分细菌 白陶土滤器 由白陶土及细砂混合，经高温烧结而成，为瓷制品，孔径1.3m以下的可滤除细菌, 垂熔玻璃滤器硬质中性玻璃粉加高温至接近其熔点熔合而成均匀孔径的滤板，然后再把滤板粘连于不同的玻璃器内制成。孔径为1.52m的6号滤器可以滤除细菌但不能滤除芽胞 多孔聚乙烯 简称多孔PE，是将聚乙烯高分子粉末烧结以后形成的具有一定孔径的滤膜。多孔PE可以滤除杂质和一部分细菌，但不能完全除菌，常用于过滤灭菌前的预过滤，用于滤除药液中的活性炭最方便,无菌操作法,无菌操作法是指整个过程控制在无菌条件下进行的制剂制备的操作方法 无菌操作所用的一切用具、材料及环境，都需要选择合适的灭菌方法灭菌 无菌操作一般需在无菌操作室或无菌柜内进行。在药物制剂中，一些不耐热的药物制成注射剂、眼用制剂、眼用软膏等，往往采用