多发性骨髓瘤的治疗及PN的管理

第三军医大学新桥医院 全军血液病中心孔佩艳2016.4.23,多发性骨髓瘤的治疗与PN的处理,多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗-最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理,多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈,3,自然病程： 具有进展性，且不断复发,1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53732. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 - 568,无症状期,症状期,MGUS或冒烟型骨髓瘤,骨髓瘤活动期,复发,复发,难治性复发,缓解平台期,治疗,治疗,治疗,27, 500 新发病例(欧洲）,70, 000 欧洲每年患者,19, 000 年死亡率（欧洲）,M蛋白（g/L),1005020,多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。,IL-6,骨 髓基质细胞,粘附因子,MMC的增生和浸润带来的临床表现,贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。 出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致溶骨病变。神经系统症状: 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓,高黏滞血症; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等,M蛋白大量分泌带来的临床表现,骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉样变性肾脏损害高粘滞综合征高钙血症反复感染,主要临床表现Crab,骨髓瘤的诊断标准(IMWG),IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569.Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.,*C: 钙水平升高( 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症),和/或,多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗-最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理,Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520,2005,多发性骨髓瘤治疗的里程碑,初治患者传统化疗的CR率非常低,ASCT ：显著提高CR率、改善生存,Harousseau JL, Attal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139,新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率,Harousseau et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):148 (Abstract P0.724) Oakervee et al. Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al. Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al. ASH 2006; abs 796 Popat et al. Blood 2005;106 (Abstract 2554); Poster at ASH 2005 Wang et al. Blood 2005;106 (Abstract 784); Presented at ASH 2005 Robert Z et al. Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006,硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率,诱导,硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238.7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114.,MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66%,Bergsagel PL. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014;34:199-203.,ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长,Brenner et al; Blood 2008; 111:2521-26,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24,MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR: 分子学上的完全缓解,缓解的深度与长期疗效密切相关,至疾病进展时间（TTP）,缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR,时间,CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长,2015NCCN指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择,NCCN Guidelines version 2.2014. Multiple Myeloma,初治移植候选患者治疗方案：硼替佐米 /地塞米松（VD）（1类） 硼替佐米 /环磷酰胺/地塞米松（VCD） 硼替佐米 /阿霉素/地塞米松（PAD） （ 1类） 硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）（ 1类）,初治非移植候选患者治疗方案：硼替佐米 /地塞米松（VD）硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类）,挽救治疗：硼替佐米 （V）（1类）硼替佐米 /地塞米松（VD ）硼替佐米 /雷利度胺/地塞米松（VRD） 硼替佐米 /脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD） （1类）硼替佐米 /沙利度胺/地塞米松（VTD）硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）,维持治疗：硼替佐米 （V）,硼替佐米是2015 NCCN新版指南中在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案,2.2014,CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大,Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172 Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2008; 143: 537540,时间（月）,vs.,OS,TTP,0 12 24 36 48 60 72,1.00,1.3mg/m2(n=26)1.0mg/m2(n=28),无进展患者比例,时间（天）,1.3mg/m21.0mg/m2,总生存率,1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长,接受中位累积剂量39mg/m2的患者较39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS 46.2个月),Mateos et al. ASH 2013 (Abstract 1968), poster presentation/resources/mtgs/ash2013/abs/1968/,硼替佐米更高累积剂量带来更长生存获益,更高累积剂量硼替佐米，反映长期治疗持续时间和/或给药强度，与改善OS密切相关。硼替佐米维持治疗的患者，必要时需进行剂量及疗程调整和不良反应处理，从而获得最大累积剂量，获得更高OS。,国外多项权威临床研究中，以万珂为基础的方案用药均在8个疗程以上,8,VMP方案，疗程1-4，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9 mg/m2 和泼尼松60 mg/m2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2：第1-4天VMP方案，疗程1-9，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2第1-4天万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗万珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，最多应用8个疗程,54321,疗程,1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008; 359(9):906-17. 2. Bringhen S, et al. Blood. 2010; 116:4745-4753. 3. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2003, 348:2609-2617. 4. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2005;352:2487-98. 5. Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2004; 127:165-172,多发性骨髓瘤疾病简介与诊断多发性骨髓瘤的治疗治疗方案的变迁硼替佐米药物简介规范化治疗-最大临床获益的保障不良反应简介及PN的处理,75%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变,约1%20%多发性骨髓瘤（MM）患者诊断时（基线）存在外周神经病变（PN） 治疗过程中高达75%的患者曾经历不同程度的PN,Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608.,多发性骨髓瘤外周神经病变（MMPN）的两大主要发病原因,PN指任何形式的外周神经损伤、炎症或变性，临床出现感觉神经、运动神经、自主神经损伤的症状或体征1。,1,2,1. Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95.2. 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,原发疾病相关PN,由于骨髓瘤疾病本身所导致的PN2,药物治疗相关PN,化疗药物治疗相关的PN2,药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素,1. Morawska M, et al.Hematol Oncol. 2014 Nov 14. doi: 10.1002/hon.2149. Epub ahead of print2. Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31. 3. Richardson PG, et al. Leukemia. 2012 ;26(4):595-608.,药物治疗相关PN的发生率较高，如：TiPN的发生率为25%75%BiPN的发生率为40%60%长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10%24%,沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点,沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点包括小纤维，传入感觉神经，背根神经节，传出运动神经。,Delforge M,et al. Lancet Oncol.2010;11(11):1086-95.,硼替佐米积累在背根神经节细胞质中而继发神经功能障碍,从BiPN小鼠模型研究发现，硼替佐米积累在背根神经节细胞质中，进而诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤背根神经节卫星细胞营养支持作用，而发生继发神经功能障碍。也可能在用药过程中由于短时间大量的信号通路阻断造成的退行性病变，蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，也可导致PN发生。,Cavaletti G, et al. Exp Neurol. 2007 ;204(1):317-25.,基线存在PN是导致BiPN发生的主要危险因素,Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31.,硼替佐米治疗相关PN（BiPN）主要与基线时是否存在PN有关，患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出对BiPN发生率的影响。,BiPN相关危险因素多变量分析,SNP位点变异与BiPN发生有关,信号传导通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎症因子通路及DNA损伤通路等，基因的单核苷酸多态性（SNP）位点变异与BiPN发生有关。,Vangsted A, et al. Eur J Haematol.2012 ;88(2):93-117.,法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明SNP与BiPN相关,法国骨髓瘤工作组IFM 2005-01 临床试验中鉴定并在HOVON-65/GMMG-HD4验证的细胞色素P450c17，7-羟化酶（CYP17A1）的SNP状态也与BiPN密切相关。,Corthals SL, et al. Haematologica. 2011 Nov;96(11):1728-32.,年龄可能与沙利度胺治疗相关PN （TiPN）的发生相关。65岁及以上患者也许较65岁以下患者TiPN发生率更高。,TiPN的影响因素尚不明确,Barlogie B, et al. N Engl J Med. 2006 ;354(10):1021-30.,Bi相关PN发生率与药物剂量密切相关,1. Moreau P,et al. Blood.2011;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,P=0.03,VD：硼替佐米1.3 mg/m2，静脉注射VTD：硼替佐米1 mg/m2，静脉注射,BiPN症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26mg/）后出现，8个疗程后（累积剂量42mg/）PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重。,BiPN常在4或5个疗程后出现，8个疗程后达到平台期,Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009 ;144(6):895-903.,Ti相关PN发生率与疗程密切相关,1. Moreau P,et al. Blood.2011;118(22):5752-8. 2. Facon T, et al. Lancet. 2007 ;370(9594):1209-18. 3. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,沙利度胺：初始剂量200mg/d，口服,TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应,1. Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006 ;24(27):4507-14. 2. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2005 ;74(3):212-6.,TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应，沙利度胺200mg/d使用约14周（累积剂量低于20g）即可出现TiPN ，长期用药PN将逐渐加重。,VISTA研究：多数BiPN具可逆性，60%BiPN在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状消失或缓解至基线水平,Dimopoulos MA, et al. Eur J Haematol. 2011 ;86(1):23-31.,多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性,60%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状完全消失或缓解至基线水平,79%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间1.9个月至少改善一个等级,病史及症状体征,四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但少数情况下可致残。神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛。MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。自主神经也称植物神经（交感、副交感神经），分布在全身各器官，自主神经病变表现包括：体温调节和出汗异常；消化系统症状：便秘、肠梗阻等；泌尿生殖系统症状：排尿障碍、尿潴留等；心血管系统症状：直立性低血压、晕厥、心衰、肺水肿等。,详细询问病史，对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况。,感觉神经病变,运动神经病变,自主神经病变,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,根据PN分级标准进行严重程度分级,NCI-CTC AE 4.0版本周围神经病变的分级,美国国立癌症研究所常见不良事件标准（National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CT-CAE）4.0版本给出了PN最新分级标准，对PN程度进行分级。,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,PN的诊断标准,1,明确的MM病史,2,诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征,3,以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：,感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等）运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等）自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等）神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,预防是药源性PN最有效的策略,目前已在临床应用于治疗MM相关PN的预防措施包括：,补充维生素（B1、B6、B12、叶酸、维生素E等复合物）补充镁增加膳食钾摄入量营养补充剂（鱼油，-3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油等）应用阿米福汀（氨磷汀）,加强足部、双下肢、上肢及手部护理等,调整药物剂量、给药时间及给药方式,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,2015MMPN诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,TiPN若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。,2015MMPN诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐,中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.,提高硼替佐米耐受性的策略,调整用药频率,调整用药剂量,调整给药时间,调整给药方式,万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量,BiPN具有剂量依赖性并多数可逆，可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改变硼替佐米用药频率或用药剂量，使PN发生率和严重程度下降。,硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指