抗高血压药-药理学基础

抗高血压药,高血压定义,高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征，由许多病因所致，造成结构和功能方面的改变，形成CV综合征。,重要靶器官损害 1、心脏损害 心肌梗死、心绞痛、心衰、心律失常 2、脑损害 脑出血、脑梗死、脑卒中 3、肾损害 4、视网膜损害(泳衣品牌),血压的定义和分类,分类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）正常血压 120 80正常高值 120-139 80-89高血压 临界性高血压 140-150 90-95 1级高血压(轻度) 150-159 95-99 2级高血压(中度) 160-179 100-109 3级高血压(重度) 180 110单纯收缩期高血压 140 90,注:当收缩压与舒张压属不同级别时,应该取较高的级别分类,高血压危害与血压,一、SBP升高10mmHg脑卒中增加49%，CHD增加38%二、DBP升高5mmHg脑卒中增高46%，CHD增高35%我国高血压最严重并发症和死因： 脑卒中：60%与高血压直接相关,我国高血压防治面临的挑战 一. 三低现状1.知晓率低：30.2% 美国70 2.治疗率低：24.7% 美国503.控制率低：6.1% 美国40 二. 三高现状1.发病率高:18.8%2.致残率高:中风存活者中75%残疾3.死亡率高:中风每年死亡超过100万占41,高血压发病的危险因素1、体重超重: 体重指数(BMI)应小于24 BMI=体重(kg) /身高(m) 2 体重指数每增高1, 5年内高血压危险增高9%,4、其他:职业,性格,遗传,环境,2、饮酒: 4年内高血压危险增高40%,3、膳食因素: 高盐、高脂、高动物蛋白质,美国心脏病健康协会发表了一个维多利亚宣言，这是1992年，这个宣言就说，高血压要“三分治七分养”。 第一 合理膳食第二 适量运动第三 戒烟、限酒第四 心情舒畅,循环中枢,血压升高,肾素,肾素-血管紧张素系统抑制药,扩血管药,交感神经系统抑制药,利尿药,一线降压药物及代表药,1、利尿剂 氢氯噻嗪2、钙拮抗剂 硝苯地平3、阻滞剂 普萘洛尔4、ACEI 卡托普利 AT1受体拮抗剂 氯沙坦,一、 利尿药 常用噻嗪类利尿药(泳衣品牌),一、利尿药,氢氯噻嗪,早期,直接扩张血管？,长期：扩张血管机制1 动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换， 细胞内钙含量减少,平滑肌舒张。2 诱导血管壁产生扩血管物质，如缓激肽、 前列腺素。,【降压特点】1）轻度降压 2）起效慢（2-4周），降压温和、持久 3）心率及心排出量不变,可诱发体位性低血压4）血容量减少可致肾素活性升高5）可引起血糖、血脂、血尿酸升高6）无钠水潴留7）不易产生耐受性,【药代学】1）口服2小时起作用，达峰时间为4小时，作用 持续时间为6-12小时，半衰期为15小时。 2）12.5mg-25.0 mg/天3）不宜超过25mg/天4）肝代肾排（肾小管分泌）,单独用药：抗轻度高血压作用强适应症： 充血性心力衰竭, 老年高血压, 单纯收缩期高血压联合用药,【临床应用】,【不良反应】1、电解质紊乱 低钾、钠、镁、氯血症2、代谢变化 高血脂、高血糖、高尿酸症3、过敏反应 与磺胺类药物交叉过敏,1）应叮嘱病人餐后服药2）应告诉病人，开始服药时尿量增多，会感觉乏力， 使用一段时间后会消失3）用药期间应嘱病人尤其是老年人： 改为直立位时应缓慢，男性排尿应取坐位4）长期用药要定期进行电解质，血象，血糖，血脂， 肾功能等检查,给药护理,吲达帕胺（寿比山）【降压特点】1）降压作用强（利尿作用弱，能扩张阻力血管）2）每天一次，降压作用持续24小时3）长期运用能减轻或逆转心室肥厚4）不引起血脂、血糖改变,【临床应用】,单独用药：抗轻、中、重度高血压作用强适应症：心衰、糖尿病、高血脂、高危冠脉 疾病、复发性卒中预防联合用药,二、 Ca2+ 通道阻断药(CCBs),降压机制：抑制细胞外钙离子内流 药理作用： 1、抑制心脏 2、舒张血管 3、舒张支气管平滑肌、减少组胺释放等,钙通道阻滞药的分类： 二氢吡啶类： 血管平滑肌 硝苯地平 非二氢吡啶类：心肌 苯烷胺类： 维拉帕米 地尔硫卓类：地尔硫卓,【药理作用】 1、有明显的降压作用 (阻断L-Ca)： 舒张动脉，对静脉影响小 舒张外周动脉，心肌收缩力减弱 舒张冠脉较敏感（大输送血管、小阻力血管） 舒张脑血管2、反射性引起： 心率加快 心输出量增加 肾素分泌增加,硝苯地平（心痛定）,【降压特点】1）降压作用强 2）起效快，作用时间短 3）反射性心率及心排出量增加 可诱发体位性低血压4）血压下降可致肾素活性升高5）抗动脉粥样硬化，或可抑制血小板聚集,口服15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8 小时；舌下给药2-3分钟起效，20分钟达高峰 硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90% T1/2呈双相：T1/22.5-3小时，T1/2为5小时 药物在肝脏内转换为无活性的代谢产物 约80%经肾排泄,【药代学】,【临床应用】 单独用药：轻、中、重度高血压 强适应症： 老年性高血压, 周围血管病, 妊娠, 单纯收缩期高血压, 心绞痛, 动脉粥样硬化 联合用药,【不良反应】 恶心、呕吐、头痛、眩晕、潮红、心悸、乏力 、便秘、水肿等，发生率约10%,1）应叮嘱病人严格按医嘱用药，否则会出现心绞痛发作 增加、心律失常；勿吸烟；避免驾驶、机械操作、高 空作业2）用药后如感觉头晕、胸痛、心悸或出现皮疹、呼吸困 难应及时报告医生，改换药物3）用药期间应经常检测血压、心率、心电图并注意观察 足、踝、小腿有无水肿，一旦发现应减量或停药,给药护理,氨氯地平 氨氯地平是新的二氢吡啶类药物 特点： 起效慢(1-2W) 作用时间长 生物利用度高,三、受体阻断药,普萘洛尔,受体阻滞剂,【药理作用】 1.抑制心脏 2.减少肾素释放 3.中枢降压作用 4.降低外周交感神经活性 5.改变压力感受器的敏感性,【降压特点】1）降压作用弱 2）起效慢，作用温和持久 3）无心率及心排出量增加，无体位性低血压4）减少血浆肾素的浓度5）升高甘油三酯、VLDL、降低HDL；延缓用胰 岛素后血糖水平的恢复，掩盖低血糖症状,口服吸收较完全，生物利用度约30%，药后1-1.5 小时达血药浓度峰值，个体血药浓度存在明显差异 血浆蛋白结合率90-95% 消除半衰期为2-3小时 大部分代谢后经肾脏排泄,【药代学】,【临床应用】单独用药：各型高血压强适应症：心绞痛, 心肌梗死后, 快速心律失常充血性心力衰竭, 妊娠联合用药【不良反应】 1 心血管反应 2 诱发和加重支气管哮喘 3 反跳现象 4 其他（血脂、血糖代谢等）,四、肾素-血管紧张素系统抑制药,肾素-血管紧张素系统,ACE,肾素,（一） ACEI作用机制,ACE,肾素,【作用机制 】,ACE抑制药与Zn2+结合的基团有： 1、含有巯基（-SH）：如卡托普利 2、含有羧基（-COOH）： 依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利 3、含有磷酸基（POO-）：如福辛普利,【药理作用】 1 扩张血管 2 肾血流量增加 3 减少醛固酮的分泌 4 减缓或逆转心血管重构,卡托普利,【降压特点】1）降压作用强2）起效快,作用时间较短 3）无心率增加，无体位性低血压4）可增加肾血流5）增强机体对胰岛素的敏感性，对脂肪代谢无 影响6）减缓或逆转心血管重构7）不易产生耐受,口服吸收迅速，15分钟起效，1-1.5小时达血药峰浓度 血浆蛋白结合率为25%-30% 半衰期短于3小时，作用持续6-12小时。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用 肝内代谢 本品经肾脏排泄，约40%-50%以原形排出,【药代学】,【临床应用】 单独用药：各型高血压 强适应症： 充血性心力衰竭, 心肌梗死后, 左室功能不全 非糖尿病肾病, 1型糖尿病肾病, 蛋白尿 联合用药,【不良反应】1、首剂低血压（剂量相关）2、刺激性干咳（与剂量无关）3、高血钾症4、低血糖5、其他： 肾功能损伤 血肌酐升幅3050提示肾缺血（用药初始2个月） 双侧肾动脉阻塞或硬化者禁用！ 血管神经性水肿 皮疹、 味觉缺乏、脱发等（血锌降低）,1）本品口服宜在餐前一小时（食物减少吸收）2）治疗中尤其是首剂时应监测血压变化3）注意观察用药后的不良反应： 持续性干咳（异丙嗪），味觉异常伴畏食，肾功能异 常，血管神经性水肿（喉部）,给药护理,依那普利（enalapril）,长效高效ACE抑制剂不含-SH无皮疹、嗜酸细胞增加等不良反应对血糖影响小，不受食物影响,（二） 血管紧张素受体(AT1 )阻断药,ACE,肾素,1、血管紧张素受体(AT1 )阻断药AT1亚型：与血管收缩和分泌醛固酮有关AT2亚型：扩张血管，降低血压,AT1拮抗药与ACEI比较, 无刺激性咳嗽 对血钾影响小 无增敏胰岛素的作用,AT1受体阻断药物有：氯沙坦Losartan厄贝沙坦Irbesartan缬沙坦Valsartan等.,本品口服吸收良好，生物利用度约为33% 首关消除后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物 氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合99% 氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3-4小时达到峰值 半衰期分别为2小时和6-9小时 氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄,【药代学】,氯沙坦,【药理作用】 1、降血压2、改善心功能3、靶器官保护作用,【临床应用】 单独用药：各型高血压 强适应症： 2型糖尿病肾病, 蛋白尿,左室肥厚, ACEI所致咳嗽 联合用药,【不良反应】 头痛、头晕 可引起胎儿损伤或死亡 不用于哺乳期患者,五、1肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪（Prazosin）特拉唑嗪（terazosin）多沙唑嗪 (doxazosin),【药理作用】1.阻断1受体，扩张动脉和静脉2.增加患者血浆的HDL，降低LDL，甘油三酯和总胆固醇3.缓解前列腺增生病人的排尿困难,哌唑嗪（prozosin）,【降压特点】1）降压作用较强2）起效快,作用时间较短 3）降压时无心率增加，对心肌收缩力无明显 影响，伴首剂现象4）不影响肾血流，短期会增加血浆肾素活性5）降低甘油三酯、总胆固醇、VLDL，增加HDL6）对前列腺肥大患者，能改善排尿困难7）伴水钠潴留,1、口服易吸收、首关消除明显，F为60%2、30min起效，1-2h达峰值，作用持续10h3、血浆蛋白结合率为97%4、经肝脏代谢，肾排泄,【药代学】,【临床应用】1、高血压 轻、中度特别是伴有高脂血症 或前列腺肥大的高血压患者2、充血性心力衰竭,【不良反应】1、首剂效应 首次服用哌唑嗪1小时内出现严重的症状性体位性低血压，表现为昏厥、心悸、意识丧失等，若首剂减为0.5mg睡前服用可避免发生 2、其他反应 可有头痛、头晕、嗜睡、口干、乏力等,第三节 其他经典抗高血压药物,（一）中枢性抗高血压药可乐定（clonidine）是二氯苯胺咪唑啉化合物，为咪唑啉受体兴奋剂。 降压作用中等偏强,【作用机制】1、激动突触前膜2受体NE释放减少2、激动延髓腹外侧咀部的I1-咪唑啉受体降低外周交感神经张力3、激动激动额叶皮层的和蓝斑核中的2受体，具有镇痛作用,可乐定,咪唑啉受体,外周交感张力下降,NE释放减少,降压,激动前膜2受体,激动蓝斑核2受体,镇痛镇静,【药理作用】1、抑制交感活性:心率减慢、心输出量减少，外周血管阻力降低和肾血管阻力降低，对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，2、抑制胃肠的运动和分泌功能， 适用于兼有溃疡病的高血压患者。,3、对中枢神经系统有明显的镇静作用。可乐定通过兴奋2受体，抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动，控制戒断症状. 因此也可用于阿片类镇痛药成瘾者的脱瘾治疗,【临床应用】 降压： 用于中度高血压患者的治疗，口服常用剂量 为0.075-0.15mg/次，2次/日。 用于重度高血压患者每日剂量为0.3毫克。 由于可乐定的停药反应多发生在大剂量时， 故治疗严重高血压每天用量也不宜大于0.3毫克 特别适用于兼有溃疡病的高血压病人,【不良反应】1、常见不良反应为口干、倦怠等。2、长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少，3、血压反跳性增高： 发生在长期用药突然停药后18-72小时，此时血压迅速升高并超过用药前的血压，患者头疼、恶心、呕吐、面红、失眠、出汗、震颤、心悸等。,与可乐定相似的中枢降压药莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药特点：选择性作用于I1咪唑啉受体，对2受体作用弱，不良反应少临床用于：轻、中度高血压,甲基多巴（Methyldopa） 降压作用中等偏强，与可乐定相似特点：不影响肾功能，用于中度高血压，特别是伴有肾功能不全的高血压患者,（二）血管平滑肌舒张药 硝普钠（Sodium Nitroprusside） 【药理作用】 降压机制：直接扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。 用于高血压急症的治疗，作用时间极短，1-2min起效，5min失效,【药理作用】1、松弛动脉血管平滑肌。 降低外周阻力，降低血压。,2、反射性交感神经兴奋 增加心率、心力，心输出量和心肌耗氧量。3、提高血浆肾素活性和水钠潴留,4、合用受体阻断药、利尿药能减少心输出量的增加。,【作用机制】,内皮依赖性扩血管药,内皮细胞,硝基扩血管药,DERF,GC,GTP,CGMP,平滑肌细胞,NO,【药动学】 口服不吸收，需静脉滴注给药 起效快，维持时间短 在体内硝普钠分解为氰化物和NO，氰化物被肝脏的硫氰酶代谢为硫氰（SCN），经肾排出。 当肾功能不全时，排泄时间明显延长，可致氰化物中毒，因此，应监测SCN的浓度,【临床应用】可用于高血压危象、高血压脑病等。【不良反应】可引起呕吐、头痛、出汗、心悸等。使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，产生恶心、耳鸣、肌痉挛,。,肼屈嗪,1、可口服，作用时间6h2、可反射性引起心率加快、肾素活性增加 诱发心绞痛、冠心病3、可引起全身性红斑狼疮综合症,（三）影响神经节阻滞药,美加明、樟磺咪芬【作用机制】 阻滞神经冲动在交感神经中的传导 作用广泛、副作用多，作用过强过快，已少用 仅作为麻醉的辅助用药以发挥控制性降压作用,（四）