氯吡格雷(波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位

氯吡格雷(波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位,山东大学齐鲁医院李贵双,急性冠脉综合症 10 年进展回顾,1996年正式做为专用医学诊断术语应用于临床,急性冠状动脉综合征的新分型,肌钙蛋白升高,肌钙蛋白升高或正常,不伴ST段持续抬高的急性冠脉综合征,伴ST段持续抬高的急性冠脉综合征,估计每年1,000,000 患者死于急性冠脉综合征估计急性冠脉综合征发生率约为 50人/10万人/年 (3 100人),中国急性冠脉综合征现状,Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750,治疗：新概念,抗栓治疗 - 溶栓治疗 - PCI治疗 - 抗凝治疗 - 抗血小板治疗 - 稳定斑块治疗,ACS 抗栓治疗的进展,1. 处理已形成的血栓 开通闭塞的罪犯血管 恢复冠脉灌注 溶栓治疗 PCI 治疗,2. 防止新的血栓形成 防止血栓扩展 缩小损伤范围 抗凝治疗 抗血小板治疗,1. 处理已形成的血栓,目的：开通闭塞的罪犯血管、恢复冠脉灌注STEMI 溶栓 / 直接PCINSTEMI 早期介入策略,2. 防止新的血栓形成,目的：防止血栓扩展、缩小损伤范围抗凝治疗UFH / LMWH抗血小板治疗ASA / Clopidogrel / GP IIb/IIIa,血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子,血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用。,Platelet Activation,Thrombus,Injury,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,ADP是体内重要的血小板激活剂ADP分为外源性ADP和内源性ADP凝血酶、胶原、血栓素A2等诱发的血小板 聚集均与血小板内源性ADP密切相关,血小板聚集的致聚剂,通过血小板ADP受体聚集的机制,ADP是引起血小板聚集的最重要诱导剂,血栓素A2,胶原,ADP,血小板内cAMP减少 、Ca+2增多,血小板脱粒释放内源性ADP,血小板膜ADP受体,GPb/a活化、血小板聚集,Platelet Activation,Thrombus,Injury,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,AspirinClopidogrel,IIb/IIIa blockers,HeparinLMW heparinPentasaccharide戊多糖Warfarin,LMW heparinHeparinAntithrombins,抗栓药物作用的靶点,Tissue factor,coagulationcascade,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fibrin,Thrombus,Platelet aggregation,Conformational activation of GPIIb/IIIa,Collagen,Thromboxane A2,ADP,AT,AT,Aspirin,clopidogrelprasugrelcangrelorticagrelor,GPIIb/IIIainhibitors,bivalirudinhirudindabigatran,FactorXa,fondaparinuxLMWHheparin,Direct Xa inhib: rivaroxaban apixaban,TRA,ThrombinSerotoninEpinephrineCollagen,Activation,ActivatedPlatelet,COX,Degranulation,Gp IIb/IIIa fibrinogenreceptor,To neighboringplatelet,ClopidogrelTiclopidine,TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor.,非ST段抬高的急性冠脉综合征 .Cure,阿司匹林降低不稳定心绞痛患者死亡或心梗风险的长期有效性,Wallentin LC et al JACC 1991;18:15871593,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,3,6,9,12,月,死亡或心梗的风险,安慰剂,ASA 75 mg,1年后的相对风险 0.5295% Cl 0.370.72 (p=0.0001),CURE 研究理论背景 Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events（氯吡格雷(波立维)预防不稳定心绞痛患者复发缺血事件的研究）,不稳定心绞痛或非Q波心梗患者是再次发生血栓事件的高危人群阿司匹林是应用最广的治疗急性冠脉综合征的药物，但仍有相当部分血管事件无法得到预防,CURE 研究设计,ASA 75325 mg,ASA 75325 mg,6 month visit,9 month visit,12 monthor final visit,3 month visit,Discharge visit,1 month visit,非ST段抬高的急性冠脉综合征患者,R,n12 50028 个国家,双盲治疗3 - 12 月,ASA 75325 mg,氯吡格雷(波立维)75mg o.d.(6250 patients),安慰剂1 tab o.d.(6250 patients),ASA 75325 mg,Day 1,6 month visit,9 month visit,氯吡格雷(波立维)300 mg 负荷剂量,3 month visit,1 month visit,(不稳定心绞痛或非Q心梗),R,复合剂量的安慰剂,R=Randomization,CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:20332041,CURE 主要效应终点 (1)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访时间（月）,20% RRRp=0.00009n=12,562,标准治疗氯吡格雷(波立维) + 标准治疗,包括阿司匹林ASA,CURE 主要效应终点 (2)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中,20% RRRp=0.00009n=12,562,获益在数小时内出现，并在随访的12个月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访时间（月）,标准治疗氯吡格雷(波立维) + 标准治疗,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,包括阿司匹林*心血管死亡、心梗或卒中,CURE 主要效应终点 (3)主要终点：心血管死亡、心梗、卒中,氯吡格雷(波立维)+ RRCI 标准治疗 仅标准治疗 (n=6259)(n=6303)(%)(%)主要终点 9.3 11.40.800.720.90*心血管死亡 5.1 5.5心梗 5.2 6.7卒中 1.2 1.4,*p=0.00009,心血管死亡、心梗及卒中,包括阿司匹林,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,总计 12 56211.49.3ST 改变 +627514.311.5ST改变 -62878.67.0入组时酶学升高 +317613.010.9入组时酶学升高 -938610.98.8糖尿病 +284016.714.2糖尿病 -97229.97.9风险低41876.75.1中41859.56.5高418418.016.3随机后进行血管重建 +457713.911.5随机后进行血管重建 -798510.08.1血管重建病史 + 224614.48.4血管重建病史 -10 31610.79.5,患者类型 2N 事件发生率（%）氯吡格雷(波立维) + 标准治疗 标准治疗 ,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,RR (95% CI),+ with condition - without condition Rev, revascularization,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,重要亚组的主要结果,包括阿司匹林,CURE 安全性出血并发症,氯吡格雷(波立维)+ p-value 包括阿司匹林的仅予包括阿司匹林的 标准治疗 (%)标准治疗(%)严重 3.72.7 0.001 致命性2.21.8 NS 非致命性1.50.9 0.002 输血2.82.2 0.02,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,CURE 安全性 CABG,总体而言，使用氯吡格雷(波立维)治疗的患者中，CABG术后未发现明显的严重出血并发症增加术前停用试验药物5日的患者 (n=910) ，严重出血并发症的风险与对照组无差异 4.4%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组 vs 5.3%仅标准治疗组, p=NS术前停用试验药物5日的患者中 (n=912) ，严重出血并发症的风险有增加的趋势(NS), 但仍在CURE研究总体风险范围内9.6%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组 vs 6.3%仅标准治疗组, p=0.06,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,CABG, coronary artery bypass graft包括阿司匹林,PCI-CURE 研究设计,* 开放标签包括ADP受体拮抗剂与阿司匹林联用标准治疗总包括阿司匹林，随机后还可能包括肝素、低分子肝素、血小板GP IIb/IIIa 受体抑制剂，根据医生的意向，还可能包括阻滞剂、ACE抑制剂、降脂药物和/或其他治疗或干预措施,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,PCI,12 月,12 月,氯吡格雷(波立维) 75 mg od + 标准治疗(n=1313),安慰剂1片 od + 标准治疗(n=1345),PCI=Percutaneous Coronary Intervention,Day 30,Day 30,开放标签的治疗*24 周,PCI-CURE 长期 结果 自完成PCI至随访完成,氯吡格雷(波立维) +RRRp value标准治疗 仅标准治疗 (n=1313)(n=1345)%自完成PCI至随访完成心血管死亡或心梗 6.0 8.025%0.047PCI后至30天2.94.430 天至随访终点3.13.9Q波心梗1.53.5,包括阿司匹林,The CURE Investigators. Lancet August 2001,至12个月,PCI-CURE 30 天结果联合终点：心血管死亡、心梗或紧急血管重建,The CURE Investigators. Lancet August 2001,0,5,10,15,20,25,30,随访天数,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,累积风险,30% RRRp=0.03n=2658,标准治疗 氯吡格雷(波立维)+ 标准治疗,包括阿司匹林,PCI-CURE 30 天结果,氯吡格雷(波立维) +RRp value 标准治疗 仅标准治疗 (n=1313)(n=1345)%心血管死亡、心梗或 4.5 6.40.700.03紧急血管重建心血管死亡、心梗 2.94.4Q波心梗 0.8 2.4,包括阿司匹林,The CURE Investigators. Lancet August 2001,PCI-CURE 安全性出血并发症,包括阿司匹林,氯吡格雷(波立维) + RRp value 标准治疗 仅标准治疗 %PCI 至30 天严重1.61.41.13NS致命性0.70.7其他0.90.7轻微1.00.71.33NSPCI 至随访终点严重2.72.51.12NS致命性1.21.3其他1.51.1轻微3.52.11.680.03,The CURE Investigators. Lancet August 2001,ESC 非ST抬高心肌梗死治疗指南:阿司匹林和氯吡格雷(波立维) (1),Aspirin 建议用于所有无禁忌症的非ST抬高的急性冠脉综合征的患者，启示负荷剂量为160 - 325mg (非肠溶型) (I-A), 长期维持剂量为 75 to 100mg (I-A). 对于 所有 患者, 推荐立即服用氯吡格雷(波立维)负荷剂量，继之以每日75mg维持量 (I-A). 除非有额外的出血风险，氯吡格雷(波立维)应维持使用12个月 (I-A). 对于所有有阿司匹林用药禁忌的患者，应换用氯吡格雷(波立维)治疗 (I-B).,ESC 非ST抬高心肌梗死治疗指南:阿司匹林和氯吡格雷(波立维)(2),对于考虑接受侵入性治疗/PCI 的患者，应使用负荷剂量氯吡格雷(波立维)600mg，以更快速达到对血小板功能的抑制 (IIa-B).对于预先使用了氯吡格雷(波立维)治疗的患者，如需接受CABG, 在临床条件许可下，应停用氯吡格雷(波立维)5日 (IIa-C).,ST抬高的急性冠脉综合征 . Clarity . Commit,Disclosure statement: Dr. Sabatine is supported in part by grants (R01 HL072879 and R01 HL072872) from the NHLBI, and receives research grant support from and serves as a consultant to Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, and AstraZeneca.,CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) 28（氯吡格雷(波立维)作为辅助溶栓治疗手段的研究 急性心肌梗死溶栓治疗研究 28）,研究设计,溶栓, 阿司匹林, 肝素,氯吡格雷(波立维)300 mg + 75 mg qd,冠状动脉造影(2-8 days),主要终点:动脉闭塞 (TIMI Flow Grade 0/1)或造影前出现死亡/再梗,randomize,安慰剂,双盲、随机、安慰剂对照研究3491 名患者, 年龄：18-75 岁 STEMI 12 hours,研究药物,30-day 临床随访,两组均服用开放标签氯吡格雷(波立维),主要终点:动脉闭塞 (或造影前/住院期间死亡/再梗),安慰剂,氯吡格雷(波立维),P=0.00000036,比数比 0.64(95% CI 0.53-0.76),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrelbetter,Placebobetter,n=1752,n=1739,36%风险降低,氯吡格雷(波立维)安慰剂总计3615.021.7年龄65 yr4213.221.065 yr2219.023.1性别男3514.520.8女3816.924.7梗死部位前壁3315.020.7非前壁3815.022.2溶栓治疗纤维蛋白特异性3114.720.1非纤维蛋白特异性4415.724.9主要使用的肝素低分子肝素3111.415.7未裂解肝素4217.827.1无2617.121.9,主要终点 亚组分析,比数事件率 (%)降低,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,氯吡格雷(波立维)更优,安慰剂更优,患者特点OR (95% CI),所有交互作用均不显著,心血管死亡、心梗、复发缺血 紧急血运重建,天,终点事件的比例 (%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,氯吡格雷(波立维),Odds Ratio 0.80(95% CI 0.65-0.97)P=0.026,20%,出血,PCI术后心血管死亡、心梗或卒中,0,2,4,6,8,0,10,20,30,PCI术后天数,终点事件发生率 (%),未预治疗,Odds Ratio 0.54(95% CI 0.35-0.85)P=0.008,COMMIT,治疗方案:氯吡格雷(波立维) 75 mg/日 vs 安慰剂入选人群:怀疑急性心肌梗死（ST改变或LBBB） 症状出现24小时内排除标准:接受直接PCI或出血的高危患者主要终点:4周内（或出院前）死亡和死亡、再梗或卒中,COMMIT: 研究设计,COMMIT: 氯吡格雷(波立维)对死亡、再梗或卒中事件的影响,随机后天数 (至 28 天),事件(%),相对风险降低 9% (SE3) (2P=0.002),安慰剂 + 阿斯匹林: 2311 事件 (10.1%),氯吡格雷(波立维) + 阿司匹林:2125 事件 (9.3%),COMMIT:氯吡格雷(波立维)对院内死亡的影响,死亡(%),随机后天数 (至 28 天),安慰剂+阿司匹林: 1846 死亡 (8.1%),氯吡格雷(波立维)+阿司匹林1728 死亡 (7.7%),相对风险降低7% (SE3) (2P=0.03),COMMIT: 院内严重出血事件,类型 氯吡格雷(波立维) 安慰剂 (n=22,958) (n=22,891)脑出血 致命性3940 非致命性1615脑外出血致命性3637 非致命性4636任何严重出血134 124 (0.58%) (0.54%),ESC STEMI 指南直接 PCI: 辅助治疗,ESC STEMI 指南 溶栓治疗: 联合抗栓治疗,ESC STEMI 治疗指南:长期药物治疗,600 vs 300 mg 负荷剂量的荟萃分析1月时死亡/心梗的风险,Presented at SCAI 07. Biondi-Zoccai and Abbate et al,研究：氯吡格雷(波立维)预处理给STEMI患者带来更多益处,按患者是否在入组时 (预处理)、和在行PCI前给予氯吡格雷(波立维)负荷量 300 mg分组 缺血事件： 30天CV 死亡、 PCI后再梗塞或卒中 JAMA Sept 2005; 294: 10,氯吡格雷(波立维)预处理 无 有 无 有PCI时给予氯吡格雷(波立维) 无 无 有 有 患者数 207 207 718 718,缺血事件 %,300mgPCI术前再次300mg,高负荷剂量氯吡格雷(波立维)提供更强的血小板抑制作用并且更迅速抑制血小板聚集,103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷(波立维)治疗,血小板聚集抑制率 (%),600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8,高负荷剂量600mg明显降低主要终点事件率 ARMYDA-2 Trial,死亡、心梗及靶血管血运重建%,255例SA / NSTE-ACAS病人，随机分组， PCI 术前4-8小时分别给300mg 或600mg 氯吡格雷(波立维)负荷剂量；比较30天死亡/MI