抗肿瘤药物不良反应和注意事项

单位：丰都县人民医院部门：药学教研室姓名：魏华波,抗肿瘤药物常见不良反应及其预防,未来的健康：在选定的原因下2030年的预计死亡,世界各国肿瘤发病率的差别情况,概念（tumor）,肿瘤： 是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。,肿瘤的命名,恶性肿瘤可按其组织学起源不同分为癌和肉瘤。 癌：起源于上皮组织。多发生于老年人，以淋巴转移为主，晚期才出现血道转移 肉瘤：起源于间叶组织。生长速度快，多发生于青少年且早期即有血道转移。 部分肿瘤起源复杂，医学上常用人名或习惯性命名表示。如：尤文氏肉瘤、白血病、间皮瘤、葡萄胎等。其中有良性的，也有恶性的。,临床常说的磷癌和腺癌,磷癌,发生于鳞状上皮细胞的叫鳞状上皮细胞癌，简称鳞癌.常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处。,腺癌,发生于腺上皮细胞的叫腺癌。多见于胃、肠、乳腺、肝、甲状腺、唾液腺、支气管及子宫体等处。,I 期 T2N3M0II期 T2N2M0III期T4N3M1,肿瘤的分级和分期,一、分级 三级法 级为高分化 级为中分化 级为低分化二、分期 T 、 N 、 M,抗肿瘤药物的主要作用机制,抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,抑制微管功能的药物：如长春碱类、紫杉醇类,抗嘧啶药：氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥,核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲,DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷,抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放射线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,直接破坏DNA药物：1、与DNA交叉联结，如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2、损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等,甾体激素类：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺激素等,临床常用的抗肿瘤药物,2013年各类别抗肿瘤药物医院市场用药金额排名前五位的品种,概述：,铂类抗肿瘤药物，因能与DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的功能不能再复制；高浓度时也能抑制RNA及蛋白质的合成。为一类周期非特异性药物，对多种实体肿瘤均有效，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等。据统计我国医院化疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有方案的70-80%。主要不良反应有：胃肠道毒性、肾毒性、血液毒性和神经毒性。,铂类抗肿瘤药物,铂类制剂的比较,肾毒性,肾毒性的机制：,铂类制剂的亲核氨基可与水分子作用产生大量的自由基而造成细胞膜和线粒体的氧化损伤。诱导NO合成酶活性增高而使NO生成增多，与超氧化物阴离子反应产生大量OH而进一步加重细胞膜和线粒体的损伤。使肾小管细胞内的蛋白质巯基减少、体内抗氧化物质作用减弱而产生毒性作用。还可抑制肾小管刷状缘和有机离子转运系统、特别是Na+/K+-ATP 酶活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，使上皮细胞水肿变性。,预防顺铂的肾毒性：,充分水化：用药前静滴等渗葡萄糖液2000mL，当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500mL，并用氯化钾、甘露醇或速尿，保持每日尿量20003000mL。注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。化学保护剂：氨磷汀抗氧化剂：谷胱苷肽,胃肠道毒性,机制：,铂类药物能通过诱导肠道嗜铬细胞释放5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、激活迷走神经和大脑中枢中的5-HT3 受体，进而刺激延髓呕吐中心引起呕吐反应的。,预防：,5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼或帕洛诺司琼。多巴胺受体拮抗药：甲氧氯普胺、其他：神经激肽-1 受体拮抗剂、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等。如恶心、呕吐反应严重，还应及时纠正水、电解质和酸碱失衡。,常见致吐化疗药物及处理措施,神经毒性,机制和表现：,是由其在大量杀死癌细胞的同时不可避免地引起正常神经细胞的坏死和凋亡所引起的，临床表现为中枢神经毒性、外周神经毒性、植物神经毒性和听神经毒性等。机制DDP 与周围神经有很高的亲和性，易于在背根神经节中积蓄，造成胞体、胞核和胞仁的皱缩，可能与RNA 合成受抑而导致神经元内蛋白合成和轴突转运障碍有关。表现：周围感觉神经病变，症状包括感觉异常、麻木、腱反射消失以及振动觉、精细触觉和本体感觉的敏感度下降等。,预防：,L-OHP 间歇给药： 能增加患者耐受L-OHP的累积剂量， 以延缓达到神经毒性阈值的时间。使用还原型谷胱甘肽：能阻止铂类药物在后跟神经节的积蓄。使用神经营养药物和调节剂：氨磷汀、- 硫辛酸和三磷酸胞苷、维生素B1、维生素B6、维生素C和烟酰胺等。钠通道阻滞药：卡马西平和加巴喷丁。,血液毒性,机制：,铂类药物所产生的血液毒性最常见的为骨髓抑制，表现为白细胞、粒细胞、血小板的减少,预防：,纠正白细胞减少：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。纠正血小板减少：血小板生成素和白介素 ；当患者外周血红蛋白男性110 g/L、女性100 g/L 时可以应用促红细胞生成素。建议150 IU/kg，每周3 次；如4 周后红细胞提高小于0.1 g/L，用量可提高至300 IU/kg，每周3 次；8 周仍无效应停药。,临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤必须用生理盐水稀释。大剂量使用时需水化。化疗时采取有效止吐药物,1.顺铂,不良反应：,泌尿系统毒性为最严重的毒性反胃肠道反应发生率几乎达100%, 主要有恶心、呕吐、食欲减退和腹泻等。骨髓抑制表现为白细胞和(或)血小板的减少, 红细胞减少多见于数个疗程后,充分水化：,应用顺铂前必须水化, 成人以生理盐水10002000m l静滴, 时间至少应在4小时以上, 并适量补钾。顺铂应用后再静滴1000 2000m l生理盐水, 在顺铂应用同时应用甘露醇加速其肾脏排泄, 减少其在肾小管内的聚积, 大量补液注意出入水平衡及心功能。必须用生理盐水稀释。,胃肠道反应的处理目前多采用大剂量甲氧氯普胺1 2mg /kg, 并加用氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等, 可获得较好止吐的效果。,预防用药：,适应症卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、食管癌等需用5%葡萄糖溶液稀释，若用生理盐水稀释可能会形成顺铂卡铂与吉西他滨联合使用时需先用卡铂,2.卡铂,3.奥沙利铂：,适应症：大肠癌（结肠癌）、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤。神经毒性明显，表现为感觉迟钝，遇冷加重，禁忌用冷水，不进冷食神经毒性的预防控制输注时间13小时做到“四禁”：禁止生理盐水稀释、禁止冷水漱口和冷食、禁止与碱性药物或溶液配伍输注、配置药液及输注时避免接触铝制品必须5%GS稀释,神经毒性的表现：肢体远端和/或口周感觉或麻木、咽喉部感觉麻木,出现呼吸或吞咽困难症状。可伴有类似“抽搐”或痉挛”的肌肉收缩,表现为手或脚僵硬,肌肉不能放松,有时可引起颌部肌肉收缩，部分患者的肌电图显示正常神经传导的同时存在感觉过敏性神经病变L-OHP 的神经毒性包括急性和累积性毒性，其中急性神经毒性是L-OHP 所特有的，发生率为85% 95%，主要表现为感觉神经异常如肢体远端或口周的感觉异常等，通常遇冷激发和加重。另有1% 2% 的患者会出现有特点的咽喉部感觉异常、甚至出现呼吸或吞咽困难。L-OHP 的急性神经毒性可能是由于L-OHP 损伤了电压门控的钙离子通道并导致钠离子通道功能紊乱所致。,临床中常用预防措施：,避免冷刺激：如冷水漱口、洗手和冷食。将输液时间由2延长至6c，或减少治疗剂量补充钙剂和镁剂：可促进细胞钠通道关闭,减轻奥沙利铂的刺激效应。钠通道拮抗剂:卡马西平,对多种神经损伤有治疗作用。对预防累积性神经毒性的作用还有待观察，值得进一步探讨;腺苷钴胺，可以改善症状；其他药物如VitB1/vitB12 等,属于微管解聚抑制剂，是一个半合成紫杉醇衍生物， 具有更好的水溶性（紫杉醇的6590倍，但是溶解度仍然偏低），以注射剂为主，用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。 泰索帝： 采用吐温80 增溶、乙醇助溶，两瓶装（含有主药的吐温80注射剂浓缩液；另一瓶为溶剂含13（W/W）注射用乙醇水溶液）,1.多西他赛,天然抗肿瘤药典型药,适应症：晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，头颈部癌、小细胞肺癌；胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等。不良反应：血液毒性：骨髓抑制（表现为中性粒细胞减少；呈剂量依耐性；达中性粒细胞最低点的中位时间一般是7 d；发生中性粒细胞减少时，患者通常会感到全身乏力、头晕、虚弱以及寒战）、轻度血小板减少（12.9）；贫血（发生率达85.5，但是只有2.4的患者发生度贫血。发热性中性粒细胞减少：常发生于乳腺癌使用多柔比星、环磷酰胺序贯多西他赛治疗或者使用多西他赛联合多柔比星；非小细胞肺癌联合使用多西他赛和卡铂；卵巢癌单独使用多西他赛的患者中。过敏反应和体液潴留：预防性使用3-5d糖皮质激素。指甲、皮肤毒性：预防（保持指甲及周围皮肤的湿润、穿着舒适的鞋袜、冰敷。神经毒性：表现为感觉异常（皮肤的灼热感、刺痛感、麻刺感和瘙痒等）、手脚出现麻木以及沉闷感、足踝反射和膝跳反射消失。轻度、不用药，可按摩等理疗手段减轻患者的不适；中、重度可给以维生素B6和谷胱甘肽保护神经，维生素B1、维生素B12、甲钴胺、非甾体抗炎药和神经生长因子等,2.长春瑞滨（NVB）,适应症：非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤用生理盐水稀释，静脉注射剂型最好采用深静脉置管给药，并在短时间内静脉输入（10分钟）。注药后至少输注等量的生理盐水冲洗静脉。严防药液外渗，一旦外渗，局部冷敷并注射透明质酸酶避免如何的眼球污染，因可以产生严重的刺激性和眼球溃疡。,天然抗肿瘤药典型药,是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但对正常细胞基本无影响。适应症：卵巢癌和乳腺癌的一线和二线化疗；肺癌；头颈部癌；其他的晚期的食管癌、胃癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非霍奇金淋巴瘤等有效。主要毒性为中性白细胞减少和外周神经病变，其他毒性有过敏反应、低血压、心率律紊乱、胃肠道反应、肌肉关节痛等,天然抗肿瘤药典型药,3.紫杉醇,常见紫杉醇制剂：,传统的紫杉醇制剂由于含有一定量的聚氧乙烯蓖麻油，ADR发生率较高。通过新剂型的开发，例如脂质体和白蛋白纳米粒制剂，能够明显降低DR的发生率。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的说明书中明确指出，本药给药前不需给予患者抗过敏药预处理。,天然抗肿瘤药典型药,PTX 注射液：由PTX与聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇50：50(V/V)配制而成。蓖麻油：促进PVC材料的输液器中增塑剂DEHP（邻苯二甲酸二乙基已酯）漏出，从而引起肝毒性和睾丸萎缩。能诱发组胺直接释放引起过敏反应。,临床中需要注意哪些？,预抗过敏处理,过敏反应分级,预防性使用抗过敏药物: 给化疗药物前： 12和6小时分别给予地塞米松20mg口服 给药前30分钟 苯海拉明40mg肌注或盐酸异丙嗪25 mg 给药前30分钟 西咪替丁300mg静脉推注；雷尼替丁150 mg、地塞米松10 mg 静滴。治疗： 1、2级：抗组胺药或糖皮质激素处理 2、3级：肾上腺素、甲泼尼龙、抗组胺药抢救处理,蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素（ 多柔比星 ）、表阿霉素（表柔比星）、吡柔比星和阿柔比星等。该类化疗药物可直接嵌入 DNA 核碱对之间，导致DNA分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成；能与金属离子结合,产生自由基，；与细胞膜结合，影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程；脂质过氧化作用产生氧自由基，细胞色素P-450还原酶催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。为光谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效,蒽环类抗肿瘤药物,概述：,本品Streptomyces peucetium var. caesius的发酵提出的一种糖苷抗生素，由于其抗菌谱广，且对乏氧细胞也有效，故在肿瘤化疗治疗中占有重要地位，对心肌有毒性。,1.阿霉素,蒽环类抗肿瘤药物,为阿霉素的异构体，为细胞周期非特异性药物。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性比阿霉素小。,2.表柔比星,蒽环类抗肿瘤药物,是新一代蒽环类坑肿瘤抗生素；本药可迅速进入癌细胞内，抑制核酸合成，使肿瘤细胞在G2 期中止增殖直至死亡，因此具有很强的抗肿瘤活性；本药可采用静脉内、动脉内、膀胱内注入给药；适用于治疗头颈部肿瘤、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、Q 巢癌、子宫癌，急性白血病、恶性淋巴瘤等。,2.吡柔比星,蒽环类抗肿瘤药物,可能与产生的自由基直接有关。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等，铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。,心脏毒性的机制：,用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、血清酶学等。总量应控制在500mg/m2以下。与自由基清除剂维生素E、解救剂ATP、辅酶Q10维生素C等并用。在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔放射治疗者，或与MMC、DTIC、MTX等连续用药时，每次用量和总剂量亦应酌减。,注意事项：,盐水稀释短时间内静脉输（10分钟）。注药后充分冲洗静脉严重骨髓抑制及充血性心力衰竭者禁用；正在进行胸腔及纵膈放疗患者禁用。使用本品148H,可能会出现红色或粉红色尿严防静脉注射时药液外渗预防性减轻该药心脏毒性的药物（奥诺先）在给药前使用。必须防止外渗,防治：,右丙亚胺（奥诺先）用法：,推荐剂量比为10：1（右丙亚胺500mg/m2：阿霉素50mg/m2）本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液缓慢静脉推注或转移入输液袋内浓度为10mg/ml快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。阿霉素用0.167mol/L乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺1.35.0mg/ml溶液转移入输液袋快速静脉滴注。配成这样的溶液在室温15-30或冷藏2-8只能保存6小时,抗代谢类抗肿瘤药,1. 5-氟尿嘧啶（5-FU）,适应症：结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应，严重者可有腹泻和粘膜炎。静脉缓慢滴注46小时或持续泵入，以维持血浆中有效浓度。增敏治疗时亚叶酸钙要在5-氟尿嘧啶前静脉滴注。,抗代谢类抗肿瘤药,2.卡培他滨,卡培他滨为一前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在肝脏经三种酶的作用下，水解转化为活性代谢物 5-氟尿嘧啶，药物以独特的靶向和模拟持续灌注选择性的作用于肿瘤细胞。,卡培他滨治疗直