抗生素临床应用的思考

抗生素临床应用的思考,内容,一、抗生素的历史二、国内抗生素使用现状三、国外抗生素使用现状四、抗生素临床使用原则五、为什么要规范使用抗生素六、医生在抗生素使用中的作用,何谓抗生素(Antibiotics)?,抗菌药物包括抗细菌药物和抗真菌药物。来源于微生物并具有杀灭或抑制其它微生物作用的活性次级代谢产物为天然抗生素，在抗生素母核中加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为半合成抗生素类，完全化学合成的为化学抗菌素。,抗生素的作用,1928年，英国人弗莱明在实验室偶然发现能杀死细菌的青霉素，命名为“盘尼西林”。第二次世界大战期间，青霉素能使伤兵因为伤口感染而导致的死亡大大降低，成为非常稀罕和贵重的药品，英国首相邱吉尔曾经下令青霉素“必须给最好的军队使用”。 链霉素的作用更是神奇无比，被人们称为成为结核的“克星”，使以往治疗无望的结核病人得以治愈。随着新抗生素的不断的被发现，白喉、猩红热、肺炎、梅毒等全部被抗生素遏制住，人们发现世界上那些最可怕的疾病突然失去了威胁，抗生素真是人类的大救星。,青霉素和链毒素的发明成为人类进入抗生素时代的先锋,一 抗生素开发历史沿革,1907年,磺胺药为最早发现的化学抗菌药。1907年Gelmo首先报道了磺胺类药物百浪多息（prontosil），1932年合成，1935年Domagk报告第一个合成抗菌药百浪多息临床疗效。此后高效或长效、副作用较少的品种如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑（SMZ）、周效磺胺（SDM）等陆续出现。,1929年,细菌学家Fleming从青霉菌培养液中 获得活性物质，粗制青霉素， 开创了抗生素时代。 Florey 、Chain 等相继改进培养条件， 选育良种、扩大试制，使青霉素G于1945年正式进入大规模工业生产阶段，并应用于临床。,开发年代 药物,开发年代 药物,40-50年代,世界各地先后筛选出链霉素（1944年）、氯霉素 （1947年）、多粘菌素B（1947年）、金霉素（1948年）、制霉菌素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、两性霉素B（1955年）、万古霉素（1956年）卡那霉素（1957年）等抗生素；呋喃类、异烟肼（1952年）等化学合成抗菌药亦应用于临床。,1959年,Batchelor等提纯青霉素母核6-APA成功。,一 抗生素开发历史沿革（续）,开发年代 药物,1961年,一 抗生素开发历史沿革（续）,Abraham等提纯头孢菌素母核7-ACA成功。60年代 庆大霉素（1963年）、妥布霉素（1968年）、磷霉素（1969年）等问世，半合成青霉素类（包括耐酶青霉素类、广谱青霉素类如氨苄西林等）迅速发展。,70年代,第一、第二代头孢菌素类迅速发展，并出现广谱强效酰尿类青霉素类。197 7年合成了第一个特异性-内酰胺酶抑制剂克拉维酸。硝基咪唑类甲硝唑被应用于抗厌氧菌感染。,一、抗生素开发历史沿革（续）,80年代,开发年代 药物,第三代头孢菌素类迅速发展、非典型-内酰胺类（如单环类、-内酰胺酶抑制剂舒巴坦及他唑巴坦、碳青霉烯类亚胺培南、头孢烯类等）相继上市，氟喹诺酮类药物如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等于80年代后期应用于临床。,90年代后,第四代头孢菌素、新-内酰胺酶抑制剂复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦、新碳青霉烯类美罗培南、帕尼培南等上市。新一代氟喹诺酮类药物如加替沙星、莫西沙星、帕珠沙星等对G菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌等抗感染作用增强，对耐药G菌作用强的新链阳菌素等用于临床。,一 抗生素开发历史沿革（续）,2000年后,开发年代 药物,酮内酯类泰利霉素，新碳青霉烯类比阿培南、厄他培南，噁唑烷酮类利奈唑酮，氟喹诺酮类巴洛沙星、鲁利沙星、吉米沙星，酯肽类达托霉素等先后上市。,抗菌药物研究进展,抗生素 上市年份,20世纪90年代上市的新抗生素（1）,第四代头孢菌素注射用,头孢匹罗 瑞典1992头孢吡肟 瑞典1993头孢唑兰 日本1995头孢噻利 日本1998,第三代口服头孢菌素,头孢地尼 日本1991头孢布烯 日本1993头孢泊肟酯 日本1990头孢他美酯 墨西哥1992头孢托仑酯 日本1994头孢卡品酯 日本1997,抗菌药物研究进展,抗生素 上市年份,20世纪90年代上市的新抗生素（2）,第二代头孢菌素注射用,第一代口服头孢菌素,头孢替安酯 日本1991,头孢丙烯 美国1992氯碳头孢 美国1992,碳青霉烯类,帕尼培南 日本1994美罗培南 意大利1994,抗菌药物研究进展,抗生素 上市年份,20世纪90年代上市的新抗生素（3）,青霉烯类,法罗培南 日本1997,-内酰胺酶抑制剂,他唑西林 法国1992,氨基糖苷类抗生素,阿贝卡星 日本1990依替米星 中国1998,抗菌药物研究进展,抗生素 上市年份,20世纪90年代上市的新抗生素（4）,大环类酯类抗生素,克拉霉素 日本1990 地红霉素 西班牙1993,安沙类抗生素,利福布汀 意大利1992,链阳霉素类,新链阳菌素 美国1999,抗菌药物研究进展,2000年以来上市的新抗细菌药物,药物名称 上市年份 化学类型,抗细菌抗生素（4种）,泰利霉素 比阿培南 厄他培南 达托霉素,法国2001 日本2002 美国2002 美国2003,大环内酯碳青霉烯碳青霉烯酯肽,抗真菌抗生素（2种）,卡泊芬净 米卡芬净,美国2001 日本2002,酯肽酯肽,合成抗菌药（5种）,利奈唑酮 巴洛沙星 帕珠沙星 鲁利沙星 吉米沙星,美国2000 韩国2002 日本2002 日本2002 美国2003,噁唑酮氟喹诺酮氟喹诺酮氟喹诺酮氟喹诺酮,内容,一、抗生素的历史二、国内抗生素使用现状三、国外抗生素使用现状四、抗生素临床使用原则五、为什么要规范使用抗生素六、抗生素 耐药产生机制七、医生在抗生素使用中的作用,二 国内抗生素应用现状,近5年不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物使用的总费用中，抗生素约占30%40%，抗生素使用率在67%82%之间，一直居所有药物的首位。上述城市抗生素的使用费用达到了1.4亿1.7亿元不等。 目前我国使用量、销售量排在前15位的药品中，有10种是抗菌药物。 无指征预防使用抗生素现象占其中的30%45%。,李贞 我国抗生素使用现状分析2006年,二 国内抗生素应用现状（续）,在19992002年期间，尽管抗感染用药的销售额占药品市场销售总额的比重持续下降，但其销售额仍然以较高的速度递增。2002年，我国医院用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币，以26.5%的市场份额高居医院用药大类中的榜首（在全球范围内，抗感染药物市场销售额约占药品销售额的15%左右，位居全球药品市场销售额的第二位）。,我国抗生素使用现状：很不合理,二 国内抗生素应用现状（续）,2001年我国药品消费总额为2301亿，抗菌药物用药约占30（折算为690.3亿），其中不合理用药的比例至少为40，这就是说2001年仅抗菌药物不合理应用所付出的第一笔代价是207.09亿。这其中不包括造成不良后果所需的费用。,内容,一、抗生素的历史二、国内抗生素使用现状三、国外抗生素使用现状四、抗生素临床应用原则五、为什么要规范使用抗生素六、抗生素 耐药产生机制七、医生在抗生素使用中的作用,三、国外抗生素使用现状,在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%25%，世界卫生组织推荐的抗生素医院内使用率为30%。 欧美发达国家抗菌药物使用量大约占所有药品的10%左右， 医学界流传着一句话：“美国枪支容易买得到，抗生素很难买得到，而中国恰好相反。”用这句话来形容抗生素的重要性和在中国的滥用程度再恰当不过了。,三、国外抗生素应用现状（续）,美国在1982至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%。其主要原因是耐药菌带来的治疗困难。据美国新闻周刊报道，仅1992年全美就有13 300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。,三、国外抗生素应用现状（续）,美国 1996年：国家抗菌药物耐药监测系统，该系统由美国FDA的兽药中心、农业部和疾病控制预防中心共同实施。 美国FDA：成立了抗菌药物耐药工作组，该工作组每周开一次会，协调和处理与抗菌药物耐药有关事宜，向FDA提供政策方面的咨询。 美国FDA早在上个世纪40年代就对食品的抗生素含量做了规定，不允许生产及出售抗生素含量超标大于5ppb（十亿分之五)的乳制品，此后发达国家纷纷立法控制食品中的抗生素残留。,三、国外抗生素应用现状（续）,美国FDA规定2007年始，抗生素产品将必须附有警示说明，提醒医生避免开出不必要的抗生素处方，以控制抗生素的滥用。 抗生素药物说明书应包括用药指征以供医生参考，只有确实或极有可能由细菌所致的感染，才能使用抗生素。同时，说明书还应鼓励医生告知病人哪些感染可用抗生素治疗，并提醒病人应服完整个疗程的药品。,三、国外抗生素应用现状（续）,法国每年大约有9001 000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。 此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。,三、国外抗生素应用现状（续）,法国国家疾病保险局公布的最新统计数字显示，自2002年法国开展避免滥用抗生素的宣传活动以来，全国抗生素的使用量已经减少了17%，相当于在过去4年里为国家节省医疗开支5亿多欧元。法国此项宣传计划的最大成果是使全国6岁以下儿童的抗生素使用量在过去4年里减少了30%。儿童是抗生素使用较多的人群，也是最容易对抗生素产生抗药性的人群。法国国家疾病保险局的目标是在2008年使全国抗生素的使用量在2002年的基础上减少25%。,三、国外抗生素应用现状（续）,欧洲滥用抗生素的现象非常严重。仅以治疗急性支气管炎为例，欧盟每年大约有1600万人罹患急性支气管炎，由于缺少便利的化验方法和正确的指导，其中70至90的使用抗生素治疗。欧盟专家认为，尽管还有其他目前未知的因素，但滥用抗生素无疑是相关病菌产生抗药性的主要原因之一。,三、国外抗生素应用现状（续）,欧盟： 2006年3月17日成立预防抗生素抗药性扩大研究网 欧盟药品委员会不顾欧洲抗生素生产厂商的强烈反对，已作出决议：从年月起，严禁在动物饲料中添加各种抗生素抗菌药物作为“动物生长促进剂”。违禁者一旦查实将受重罚。,为加有效地制止抗生素抗药性日益严重的趋势，欧盟17日正式成立了一由欧盟成员国研究所组成的预防抗生素抗药性扩大研究网，以在整个欧盟范围内协调对抗生素抗药性的研究，加强正确使用抗生素的指导。从现在开始到2011年，欧盟将从科研经费预算中拨款1150万欧元，以保证该研究网的正常运转。,三、国外抗生素应用现状（续）,瑞典政府成立了抗菌药物监测机构，该机构有一个国家专家组和30个地区组成。国家组的任务是督促地区监测机构的成立，对医生和公众进行正确使用抗菌药物的教育，最大限度减少耐药的进展和传播。 据意大利一项调查显示，在意大利医院中，9.6%的医院实施了抗菌药物耐药监测，18%的医院有抗菌药物政策委员会，41%的医院对抗菌药物实行了限制性政策。,三、国外抗生素使用现状（续）,澳大利亚抗菌药物治疗指南指导临床合理用药。政府还成立了抗菌药物耐药联合专家技术咨询委员会，该技术委员会提出建立和发展全国抗菌药物耐药管理体系，这个体系的重要内容就是监测抗菌药物耐药情况。 捷克自1990年起实施新的抗菌药物政策,内容,一、抗生素的历史二、国内抗生素使用现状三、国外抗生素使用现状四、抗生素临床应用原则五、为什么要规范使用抗生素六、抗生素 耐药产生机制七、医生在抗生素使用中的作用,为什么要规范使用抗生素,四、抗菌药物临床应用原则,抗菌药物临床应用原则我们在临床应用中应遵循以下几项基本原则。（一）、必须严格掌握适应症1、临床诊断明确：应用抗菌药物，必须根据临床诊断，严格掌握适应证。即确为感染性疾病。,四、抗菌药物临床应用原则,2、预测病原菌进行试验治疗：一般感染：HAP或HVP 膈上或膈下 盆腔严重感染：广普、联合3、力争尽早分离病原菌：4、常规进行药敏试验：5、除重症感染外，抗生素用足三天，方能更换,四、抗菌药物临床应用原则,（二）、必须掌握抗菌药物临床药理学特点，制定给药方案。 1、根据药物抗菌谱及疾病严重程度选择抗菌药物： 2、根据药物动力学特点和感染部位选药：（三）、根据患者生理和病理特点选药,四、抗菌药物临床应用原则,（四）、尽量避免抗菌药物不良反应抗菌药物过敏反应最为多见，用药前应详细询问患者药物过敏史和过敏性疾患史。对于 -内酰胺类抗生素要严格进行皮肤试敏，并熟练掌握药物急性过敏反应的抢救措施。对有较明显毒副反应的抗菌药物，要慎重选用，尤其对造血系统、神经系统、肝肾及免疫功能有毒性作用的抗生素。,四、抗菌药物临床应用原则,（五）、抗菌药物联合应用原则1、联合用药指征 (1)病原菌未明的严重感染； (2)已应用或考虑应用单一抗菌药物不易或难以控制感染者； (3)混合感染、当感染范围广、开放性强考虑可能有两种以上细菌感染时；,四、抗菌药物临床应用原则,(4)机体深部感染或抗菌药物难渗入者、如心内膜、中枢神经系统感染；(5)慢性迁延感染，病程较长，病灶难以清除，已经长期抗菌药物治疗，细菌有可能产生耐药者；,四、抗菌药物临床应用原则,2、注意事项(1)联合用药大多采用两种抗菌药物联用，对严重混合感染，有时也采用两种以上联用；(2)联合应用时应注意药物相互作用，合理配伍，选用有协同或累加作用的药物联用；(3)注意由于药物相互作用引起的不良反应。,抗菌药物 的预防应用,防止风湿热的复发流脑流行期，重点单位、重点对象短期服用磺胺药风湿性心脏病、先天性心脏病患者进行创伤检查或手术时-预防感染性心内膜炎疟疾手术预防战伤和复合外伤用青霉素预防气性坏疽,优化抗生素治疗抗生素合理应用原则的延伸和发展,抗生素优化治疗是抗生素合理应用在耐药时代的延伸和发展优化抗菌治疗治疗需要强调的不仅是选用适宜药物,而且是优选药物,并且根据药动学/药效学（PK/PD）原理,优化给药方案（剂量及其分配、疗程），其目标除改善疗效外，还要求防止和减少耐药，以及节约费用。 改善疗效和减少耐药,那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM:即Rightpatient（有指征的病人），Rightantibiotic（合适的抗生素），Dose（适当而足够的剂量和给药次数）Duration（合适的疗程）Maximaloutcome（尽可能好的疗效）Minimalresistance（尽可能低的耐药）。倘若达到上述要求,医疗费用自然降低。,QwensJr.优化抗生素治疗临床实践:概念和策略(纽约:MarcelDekker出版社 2005年,优化抗生素治疗:到位而不能越位,优化抗生素治疗的重要理论依据是抗生素药动学/药效学(PK/PD)研究的成果。意大利的一项研究显示,按PK/PD调整治疗方案组与未按PK/PD用药组的失败率分别为17.5%和31.9%,病死率分别为4.9%和10.1%,平均住院时间分别为11天和16天,统计学均有显著性差异。 若干策略,如转换治疗、循环治疗、抗生素干预、降阶梯治疗以及短程治疗等。防突变浓度（MPC）逐渐成为选择新抗菌药物的一项新指标,为什么要规范使用抗生素 -抗生素之不良反应,抗生素在进入人体以后发挥治疗效果的同时也会引起很多的不良反应，而且用得越多，引起不良反应的机会越高。我国药物不良反应监测中心的记录显示，我国的药物不良反应三分之一是由抗生素引起的，这个比例和抗生素的使用比例是一致的。抗生素的种类比较多，引起的不良反应或者是严重的不良反应涉及到了身体的每一个系统，所以抗生素的规范使用是迫在眉睫需要解决的问题。,抗生素滥用，生命中无法承受之重,调查显示，我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗菌药物滥用。每年约有3万名儿童因不恰当的使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95%以上是氨基糖苷类抗菌药物。另外，一项对药源性死亡病例的分析结果显示，在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡达到97例，占43.1%。仅不合理使用第3代头孢菌素一项就使我国每年浪费卫生资源7亿元人民币。 2006年 “欣弗”事件再一次提醒我们，我国使用抗生素，仍然处于滥用的状态。,为什么要规范使用抗生素 -抗生素之不良反应,上海市药品不良反应监测中心年12月公布了2007年上海药品不良反应监测数据：不良反应超过14000例，比去年的上报数高出了10%。抗生素类药品仍然占据药品不良反应排行榜首位。,抗生素滥用，生命中无法承受之重,门诊感冒患者-75%应用抗生素 外科手术-高达95% 住院患者-79%这一数字远高于英国的22%和各国平均水平的30%,抗生素的不合理使用，特别是在外科手术中，问题比较突出，如术前不用药，术后用药；选药起点过高，常规使用三代甚至四代头孢或四代喹诺酮作为预防用药；用药疗程过长；溶媒选择不合理等。,卫生部抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网显示，在8625例次外科手术的不合理用药案例中，选药占了15.6，用法用量占15.7，用药途径占0.8，在溶媒选择上占0.7，联合用药占9，围手术期用药上占51.9,抗生素不良反应研究,美国2005年11月发布的一项研究结果显示，童年时滥用抗生素次以上，可能增加日后罹患非霍奇金淋巴瘤的风险。 2008年4月美国儿科学杂志：瑞典研究人员发表研究成果表明：使用过抗生素药物的婴儿容易患哮喘病。,抗生素不良反应研究,美国研究人员进行了一项长期跟踪研究，该研究比较了2 266名乳腺癌患者和8 000名对照者使用抗生素的情况，结果发现，17年内合计使用抗生素超过500天或者超过25次处方使用，那么患乳腺癌的风险将增加2倍。远远超出使用雌激素导致患乳腺癌的风险增加30%40%的水平。,为什么规范使用抗生素 -抗生素之细菌耐药,抗生素和细菌耐药性是一对卵生兄弟，只要使用抗生素，细菌出现耐药性就不可避免 引起细菌耐药 全世界因感染死亡的病例中，85%是由耐药菌所致，这是抗生素滥用的一个严重后果。 中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。业内人士认为，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。,开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度。,1989 年全国院内感染学术会议：我国每年院内感染消耗的金额在120 亿元以上, 1993 1995 年：我国主要大城市医院用药开支的前50 位有半数以上为抗生素,其中头孢类（以第三代为主）占抗生素费用的20 % ,但抗生素平均合理使用率只有50 %左右。不少地区对病毒引起的呼吸道感染、哮喘、腹泻患者也普遍使用抗生素。 1999 年10 月在武汉同济医院召开的“世界卫生组织细菌耐药监测研讨会”上,中外专家一致确认:“在中国,抗生素的疗效极差,持续一年的全国细菌耐药监测结果显示:中国患者的细菌耐药水平是世界最强的,抗生素也到了无能为力的地步。”,林平顺. 治理抗生素药物滥用的系统工程 N . 医药经济2004-01 - 8 (7),为什么要规范使用抗生素 -抗生素之细菌耐药,美国-数千起耐药性沙门氏菌引起的食物中毒。 日本-大规模的“”大肠杆菌新变株引起的食物中毒事件。 欧洲医院-耐甲氧西林的金葡菌已发展成为一种极寻常的致病菌。这种细菌被临床医生称之为“超级细菌”（）。它甚至连万古霉素（医学界称其为“对付细菌的最后一道防线”）也不怕。 “ 白色幽灵”肺结核重新成为一种常见病，其原因亦与“多药耐药性分枝结核杆菌”的蔓延有关。,抗生素滥用，生命中不能承受之重,抗生素与细菌耐药,2007年中国外交部网站发布消息，据美国媒体报道，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已从美东部向西部蔓延，纽约、弗吉尼亚、肯塔基、加利福尼亚州相继出现学生感染并导致部分学校暂时关闭。,抗生素与细菌耐药,20世纪20年代，医院感染的主要是链球菌，而到了90年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%70%。 耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%，肺炎克雷伯菌对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达51.85%100%。而耐高甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治。 多重耐药菌引起的感染对人类健康造成了严重的威胁，滥用抗菌素已经使人类付出了沉痛的代价。20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，这种感染很快席卷全球，有5 000万人被感染，死亡达50多万人 。,今天，不仅医生大量地使用抗生素来治疗各种病，另一方面，畜牧业与农业也大量使用抗生素。现代农场的牲畜都挤在有限空间里，农场必须依靠抗生素来保持牲畜健康。原因很简单，牲畜原本需要把部分身体功能用在抵抗病菌上，现在抗生素把它们体内的病菌消灭掉了，这些“力气”可以用在长肉上。问题是，抗生素的残余会通过牲畜的肉类或乳制品进入人体内，我们就像那些牲畜一样，天天吃下抗生素。许多新的家庭清洁卫生用品，如肥皂、洗澡液、清洁剂等，也加上抗生素，为了更有效消灭病菌,抗生素与细菌耐药,耐药性并非一种新的现象。全球因感染而造成的死亡病例中，急性呼吸道感染、感染性腹泻、麻疹、艾滋病、疟疾和结核病占85%以上。引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药率可从零到几乎100%，有时对二、三线药物的耐药性已严重影响疗效。 此外，有耐药菌引起的医院获得性感染、新出现的病毒耐药性问题，以及贫困和边远地区人群中被忽视的不断增加的寄生虫病耐药性问题等，大大加重了全球负担，人类开始认识到耐药性是一个社会问题。耐药性已威胁到全球稳定和国家安全。,美国亚利桑那州立大学“生物设计”研究所主任乔治鲍斯特教授警告,到2010年，世界上有效的抗生素将有可能用完，在开发出对付“超级病菌”的新药之前，人类可能有至少5年的时间无药可用。他呼吁各国政府全力鼓励制药公司开发新型抗生素。据他预测，2010年至2015年将是人类“最容易受攻击的时间段”，届时由于抗生素抗药性的原因，“超级病菌”给人类造成的损失将达到顶峰。,抗生素之细菌耐药,抗菌药物的使用是产生耐药性的关键所在。这一选择性压力可能来源于： 1、世界各地过度使用，尤其是针对轻微感染过度使用抗菌药物； 2、因缺乏合理治疗而滥用； 3、因资金短缺不能完成疗程而导致用量不足。,抗生素之细菌耐药,抗生素的滥用,耐药菌的急剧增多, 感染对人类健康的威胁加剧, 三者互为因果， 被当今国际医学界视为抗生素危机。 掌握引起感染的病原菌的分布及其耐药谱，建立合理用药制度及良好的选药习惯，对提高临床疗效，控制医院感染的发生，保护人体微生态平衡具有重要的意义。,“病菌比人类更聪明”,我们所面对的微生物，它们具有不可思议的能力。 我们不知道接下来将会有什么情况。 最令人担心的是： 目前所看到的可能只是冰山一角。,“道高一尺，魔高一丈” “屡战屡败”,后抗生素时代,寻求抵制的对策,面对抗生素耐药性这一全球性难题，世界卫生组织向科学家们发出倡议寻求对策。而1981年成立的组织慎用抗生素联盟，其成员更是遍布90多个国家。而越来越多的国家更是采取立法手段禁用抗生素。 欧盟委员会颁布了4种抗生素在欧盟范围内使用的禁令。这4种抗生素包括杆菌肽锌、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐菌素磷，它们占抗生素市场总份额的80%，自1999年7月1日起不得用于家畜、家禽饲养。,WHA防止细菌耐药策略,1998年世界卫生大会（The World Health Assembly, WHA）敦促各成员国采取措施鼓励正确使用价格合适的抗菌药物；禁止无执业医务人员的处方自行使用抗菌药物；改进行为规范以阻止感染的传播，进而阻止耐药菌的扩散；加强立法，禁止假冒伪劣抗菌药物的生产、销售和流通，禁止在非正规市场上销售抗菌药物；减少在食用动物中使用抗菌药物。鼓励各国建立有效的体系以检测耐药菌、监测抗菌药物的使用量与使用模式，并评估控制措施对它们的影响。,WHO防止细菌耐药策略,WHO遏制抗微生物药物耐药性的全球战略提供了一个延缓耐药菌的出现和减少耐药菌扩散的干预框架，主要措施有：减少疾病所带来的负担和感染的传播；完善获取合格抗菌药物的途径；改善抗菌药物的使用；加强卫生系统及其监控能力；加强规章制度和立法；鼓励开发合适的新药和疫苗。 这项战略以人为本，干预对象是与耐药性问题有关并需要参与解决这一问题的人群：包括医师、药剂师、兽医、消费者以及医院、公共卫生、农业、专业社团和制药产业等的决策者们。 改善抗生素的使用是遏制耐药性行动的关键。,美国防止抗菌药物耐药性的两个目标,1、维持现有药品和新药的有用性。亦即保持现有抗菌药物和新开发抗菌药物的疗效不减弱不消失。就是保持“现有的少数对其它抗菌药物无效的严重或致命性感染有效的抗菌药物”的疗效。2、鼓励开发新抗微生物药，简化、加速新抗微生物药的审批程序。有微生物就有抗菌药物耐药。随着时间的转移，原来有效的抗菌药物，有朝一日可能变成不再有效。而且不能排除抗菌药物治疗无效的感染出现。因此，在抗击抗菌药物耐药的同时，必须开发新抗菌药物，为应对这类感染准备新的武器。,巴塞罗那宣言,2002年10月欧洲危重病医学会(ESICM),美国危重病医学会(SCCM)和国际感染论坛(ISF)在西班牙巴塞罗那共同发起了拯救全身性感染的全球性行动倡议拯救全身性感染运动(surviving sepsis campaign,SSC),同时发表了著名的巴塞罗那宣言.巴塞罗那宣言作为SSC第一阶段的标志,呼吁全球的医务人员,卫生机构和政府组织高度重视严重感染和感染性休克,提出了5年内将全身性感染患者的病死率降低25%的行动目标.为了实现巴塞罗那宣言所提出的目标,代表11个国际组织的各国危重病,呼吸疾病和感染性疾病专家组成委员会,就感染性疾病的诊断和治疗达成共识,制订了严重感染和感染性休克的治疗指南,该指南是严重感染和感染性休克治疗的国际纲领性文件.内容之一： 为阻止细菌耐药,降低药物毒性,减少花费,应用抗生素4872 h后,根据微生物培养结果和临床反应评估疗效,选择目标性的窄谱抗生素治疗.抗生素疗程一般710 d(推荐级别:E级).,日本策略,为限制抗生素的滥用及遏制国内抗生素类药品增长势头过猛，日本政府去年已作出一引人注目的新规定，今后，日本政府将逐步减少对抗生素抗菌药物制剂的国民医疗费补贴（现初步定为每年减少）。专家预测，日本政府这一新措施，将对该国抗生素的用量产生实质性影响。可以预料，随着政府对抗生素类药物补贴的减少，药价势必上升，最终将影响医生和病人抗生素类处方药的用量，这对遏制滥用抗生素现象将产生积极的影响。实际上这正是日本政府的初衷。,巴西策略,巴西政府卫生部2005年出台新规定，旨在强化对抗生素使用的限制。目前，虽然绝大多数抗生素制剂均标名为“处方药”，但实际上，在巴西各地药房里，消费者可自由购买到抗生素制剂。换言之，抗生素在巴西等同于药品。按巴西政府公布的新规定：今后抗生素制剂一定要有医生处方才能出售给病人，否则药监部门一旦查出，随意出售抗生素制剂的药房将予以重罚。巴西政府这一新出台的政策预料将对民间滥用抗生素的现象起到遏制作用。当然，社会药品零售额（主要是抗生素类药）亦将有所下降。但合理使用抗生素最终将使绝大多数人受益。,我国防止细菌耐药策略,医院 抗菌药物在医院中的应用率最高。因此，在遏制抗菌药物耐药这个问题上，医院这一环节显得特别重要（在中国尤其如此）。必须采取综合措施来改善抗菌药物在医院中的应用，以减少医院感染的发生及其播散。1.建立感染控制程序，有效的控制医院内抗菌药物耐药性； 2.制定并定期更新有关抗菌药物治疗和预防的指南及医院抗菌药物处方集； 3.成立有权威的治疗委员会，负责监督抗菌药物的使用；4.监测抗菌药物的使用，包括用量与给药途径。 5.建立相匹配的微生物学实验室服务如病原微生物的鉴定，主要病原药敏试验，并及时报告相关结果； 6.做出常见病原菌的耐药性方式和感染特征的临床和流行病学监测报告，并及时将其反馈给医生和感染控制部门。,我国防止细菌耐药策略,医生和药师：1.教育所有医生和药师（包括药商）合理使用抗菌药物，使之了解控制耐药性的重要性； 2.加强所有医务人员对常见感染的正确诊断和处理的培训； 3.教育所有医务人员注意影响他们处方习惯的因素； 4.教育病人合理使用抗菌药物； 5.教育医生注意疾病预防（包括免疫接种）和感染控制问题； 6.通过监督和支持临床实践（尤其是诊断和治疗方案），改善抗菌药物使用； 7.监督处方和发药行为，利用同年龄组组内或组间的比较，提供反馈信息，规定合理的抗菌药物处方； 8.鼓励制定和使用各种指南和治疗规范，促进合理使用抗菌药物； 9.授权处方管理者控制抗菌药物使用，规定可供选用抗菌药物的合适范围。 10.将医生和药师的职业注册要求与培训和继续教育挂钩。,如何合理应用抗菌药物,（一）对临床微生物学的了解（二）对抗菌药物的了解（三）对机体生理病理免疫状态的了解,抗生素的作用机制,阻断细胞壁的合成B内酰胺类、万古霉素、杆菌肽,损伤细胞浆膜影响通透性多粘菌素、两性霉素和制霉菌素,阻断RNA DNA的合成 喹诺酮类、利福平阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇 甲硝唑,影响叶酸代谢磺胺类、异菸肼乙胺丁醇,阻断核糖体蛋白合成氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素,叶酸,核糖体,核酸,人体,抗菌药物,致病菌,抗菌药物、致病菌与机体的相互关系,吸收,分布,代谢,排泄,不,良,反,应,耐药,抗菌作用,吞噬,免疫,感染,致病,如何合理应用抗菌药物,1、患者的角度：针对患者治疗因有效、安全、经济。2、细菌的角度：应该在短时间内，快速杀灭、清除细菌，患者症状迅速缓解，不产生耐药性，也不影响其它细菌的耐药性。3、药物的角度：延长药物的使用寿命，加强药物的组织浓度、细胞内浓度，防突变浓度，阻止细菌耐药的产生。,如何合理应用抗菌药物,4、环境的角度：环境分为自然环境和社会环境，药物应该保持自然环境、清洁环境，不破坏环境菌群微生物的平衡。5、医生的角度：针对医生采用临床实践和理论结合的教育方式，具体问题具体分析，针对不同情况或同一情况具体分析原因是广大临床医生的重要任务。,如何合理应用抗菌药物,（一）用不用？ 1严格掌握抗菌药物使用的适应证： 病毒感染或病毒感染可能性大的患者，不使用抗菌药物； 发热原因不明者不宜使用抗菌药物，对病情严重且细菌性 感染不能排除者，可根据经验选用抗菌药物 凡怀疑细菌感染者，应力争在使用抗菌药物前采集标本 作细菌培养,2严格限制抗菌药物的预防性使用,预防用药是否必要 应用的抗菌药物针对什么致病菌 预防用抗菌药物最好是杀菌剂 预防用药的时机和疗程 短时清洁手术尽可能不给预防用药 有免疫缺陷者尽可能不给预防用药，而待有感 染征兆时给予足量抗菌治疗,（二）用什么？ 选用恰当的抗菌药物：熟悉致病菌的致病特点和耐药现状熟悉抗菌药物的适应证、抗菌活性、药动学 和不良反应根据病人的生理、病理及免疫状态选择用药,（三）怎么用 1.选用恰当的给药方法： 给药途径： 剂量达有效范围 给药次数：剂量依赖性/时间依赖性 疗程：一般感染应在体温正常、症状消退34天时停药； 更换或调整用药指征：急性细菌感染用药4872小时无 明显疗效时再作考虑,2正确认识药敏试验的价值 根据细菌学检查结果，结合临床选用或调整抗菌药物 如临床上治疗反应良好，不论培养和药敏试验结果如何， 治疗方案原则上不变 3重视综合性治疗措施 避免“重药轻人”的倾向 改善全身状况；稳定内环境；增强抵抗力； 处理局部病灶,目的：提高疗效，减低不良反应 治疗浓度与中毒浓度接近的药物： 万古霉素、氨基糖苷类等 特殊个体： 新生儿氯霉素 肾功能减退者氟胞嘧啶、SMZ等,4血药浓度监测,联合应用抗菌药物的指征： 病因未明的严重感染 单一药物不能控制的严重感染 （败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎） 多种细菌引起的混合感染 （需氧菌+厌氧菌，G+球菌+G-杆菌） 二重感染（细菌+真菌） 需长期用药且细菌易产生耐药的感染（结核病） 以两联为宜，且相互间具协同或相加作用,细菌耐药性的控制策略政府：药房，畜牧业，宣传医院：加强细菌耐药性检测，合理应用抗菌药物的培训和监督实行抗菌药物的三线划分限制某些抗菌药物的使用药企：加强抗菌新药的研制,抗感染药物的局限性,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种越多， 抗菌活性越强， 细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。,抗感染药物的局限性,因抗菌素是人工的，细菌是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLS在10年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的-内酰胺酶TEM一样普遍。,药物治疗错误（Medication Error, ME）,在药品为医务人员、病人或消费者控制时，任何可以防范的可能引起或导致不恰当地应用药物或伤害病人的事件。 ME也可能是因为未对病人充分进行合理用药教育而造成。,药物治疗错误的分类,ME的分类有利于医院或其他部门鉴别和追踪错误；有助于发现错误出在哪一环节及其严重程度；有助于采取措施改进药物应用的过程，减少同类错误的再发生。,按错误类型分类,按转归或严重程度分类,美国NCC MERP提出分类标准：1. 尚未出现错误 A类2. 出现错误，但未造成伤害 B类：发生了错误，但药品未给到病人 C类：发生了错误，药品已给病人，未引起伤害 D类：发生了错误，需加强监测，但未引起伤害,3. 出现错误，造成伤害 E类：导致需要处理或干预，暂时性伤害 F类：导致入院或延长住院，暂时性伤害 G类：导致病人永久性伤害的错误 H类：导致近乎死亡事件的错误4. 致死性错误 I 类：导致病人死亡的错误,其他分类 错误也可按涉及错误的专业或涉及的具体药物来区分。 医院管理部门对错误进行分类有重要作用，可根据ME的程度、类型及后果，在人力物力上做调整以减少其发生。,为什么会出现药物治疗错误,有两种类型的错误：疏忽和误解 疏忽常发生于注意力不集中时，是非故意性。 误解是因为缺乏足够的知识或由不正确的信息而导致。,影响认知功能导致操作疏失的因素,工作负担过重个人的特点工作环境外部因素内部因素人际因素,其他对ME有影响的因素,缺少交流不遵守工作规范知识缺乏缺乏对病人的指导,ME防范对策,加强与病人的交流增进医务人员间的交流培训与教育报告ME，没有必要隐瞒,实际上，ME是医院中相当普遍的问题，要降低其发生，首先应对该问题有充分认识。 用药安全问题，反映医院管理水平，加强管理是促进医院安全用药的根本，特别是对ME的防范。,不送检验标本，没有药敏试验，长期“经验用 药”，你有足够的经验吗？病毒感染者常规使用：预防？无知？其他？同时使用3种以上抗菌药物的适应征？忽视毒副反应的滥用：肝肾毒性、药物热首选三代、四代头孢，是对还是错？,滥用抗菌药物表现种种,无依据地滥用：如不明原因发热、病毒感染、局部疼痛无指征地联合用药及错误联用抗感染治疗中忽视支持治疗关于“保险”用药的错误认识,滥用抗菌药物表现种种,我国抗生素药物滥用主要原因：,1、医生认识的误区 2、临床分科过细3、患者认识的误区。4、仿制药过多、生产厂家过多。5、医药代表不实宣传的误导作用,策略,2004 年：卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部抗菌药物临床 应用指导原则2004 年 SFDA：关于加强零售药店抗菌药物销售监管、促进合理用药的通知2005年: MOH“抗菌药物临床应用监测网”和“细菌耐药监 测网”正式成立 2004年：MOH和SFDA:关于加强处方药广告审查管理工作的通知和药品不良反应报告和监测管理办法2006年:中华医学会外科学分会抗菌药物在围手术期的预防应用指南,内容,一、抗生素的历史二、国内抗生素使用现状三、国外抗生素使用现状四、抗生素临床使用原则五、为什么要规