拟胆碱酶药和胆碱酶复活

拟胆碱药(cholinomimetic drugs),,,,拟胆碱药（cholinomimetic drugs）,第一节 胆碱受体激动药第二节 胆碱酯酶抑制药第三节 胆碱酯酶复活药,一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱*三、N胆碱受体激动药烟碱,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明*、毒扁豆碱二、难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类*,碘解磷定 (PAM-I)氯磷定 (PAM-Cl),,二、M受体激动药,毛果芸香碱*,pilocarpine又名匹鲁卡品 稳定,叔胺盐,药理作用,1.眼,1)缩小瞳孔,2)降低眼压,3)调节痉挛*,2.腺体分泌,临床应用,不良反应,2.青光眼,闭角型好,开角型或单纯性早期有效,注意：压迫内眦,1.虹膜炎：,3.平滑肌收缩,眼科应用,防止粘连,过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。,,何谓眼调节作用？通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。,毛果芸香碱：+M受体，收缩睫状 （环状）肌 悬韧带放松 晶状体变凸(变厚） 屈光度增加 远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。,,第二节、胆碱酯酶抑制剂,表 胆碱酯酶的分类及特点胆碱酯酶 主要存在部位 特点乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经末梢 对Ach特异性高 （acetylcholinesterase, AChE) 突触间隙假性胆碱酯酶 血浆、肝、肾 对Ach特异性较 （pseudocholinesterase） 神经胶质细胞 低，可水解其 （血清胆碱酯酶 ） 它胆碱酯类 ,,,抗胆碱酯酶药,抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明*）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类*）,,,1.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明,【体内过程】【作用机制】【药理作用】【临床应用】【不良反应】,新斯的明可与乙酰胆碱竞争与乙酰胆碱酯酶的结合，从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中的乙酰胆碱积聚，表现出M和N样的作用。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢1-3h。,新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强。该药物除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，所以对骨骼肌的兴奋作用最强。,重症肌无力腹气胀、尿潴留筒箭毒中毒阿托品中毒,季铵基团，极性大。口服吸收少而不规则。 不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。不易透过进入前房，对眼的作用弱。,M样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 过量（ 阿托品对抗） N样症状 肌肉颤动，肌无力加重,,2. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,【分子结构】【毒性作用机制】,式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素。,,有机磷酸酯类的中毒机制,,中毒症状*急性中毒表现1 M样作用眼：瞳孔缩小腺体：分泌增加 流延，出汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩 呼吸困难，肺水肿 腺体分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌收缩 恶心，呕吐， 腹痛，腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 小便失禁心血管系统：心率减慢，血压下降,,2 N样作用 N1受体 + N2受体+ 眼，腺体， 心血管 骨骼肌收缩 胃肠道，膀胱 心率增加 同M样作用 血压增高 肌束颤动3 中枢症状Ach 兴奋M1受体 兴奋 兴奋M2受体 抑制 先兴奋后抑制 兴奋N受体 兴奋 （呼吸、循环中枢抑制）,,,,中毒防治 1 预防 2 急性中毒的治疗 迅速清除毒物以免继续吸收 对症治疗 尽快使用解毒药物,,M受体阻断药 阿托品 解毒机制及疗效* 阻断M受体 消除M样症状 阻断N1受体 拮抗神经节兴奋 （大剂量） 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制 缺点* 不能阻断N2受体，对肌束颤动无效 对中毒晚期呼吸肌麻痹无效 不能复活AChE 胆碱酯酶复活药,,第三节、胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）氯解磷定(pralidoxime chloride ,PAM-Cl)解毒机制* 复活AChE 与体内的游离有机磷酸酯类直接结合 磷酰化碘解磷定解毒疗效* 对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功能恢复较差 对中枢神经系统症状有一定改善作用,,缺点* 对体内积聚的Ach无直接作用对不同有机磷酸酯类中毒的疗效疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒无效 乐果中毒,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）氯解磷定(pralidoxime chloride , PAM-Cl),,磷酰化碘解磷定 碘解磷定（肾排出) + 有机磷酸酯类 + AChE 磷酰化胆碱酯酶 + （活性） （难水解，灭活） 碘解磷定 Ach 阻断 + + + 阿托品 MR NR 中枢 M样症状 N样症状 中枢症状,,,,阻断房水生成,促进房水回流,,专有名词,调节痉挛 cyclospasm调节麻痹 cycloplegia胆碱能危象 cholinergic crisis,,本章要求,掌握毛果芸香碱、易逆性抗胆碱脂酶药的药理作用与临床应用、不良反应。掌握有机磷酸酯类的中毒原理，熟悉急性中毒表现及解救（解救药胆碱酯酶复活药及阿托品各自的特点及其合并用药的机理）；熟悉胆碱受体激动药的分类与代表药物，熟悉乙酰胆碱的M样和N样