ALLHAT研究心介入

ALLHAT研究对临床实践的指导意义,华中科技大学同济医学院协和医院 心血管病研究所 戴闺柱,ALLHAT:抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验,目前降压治疗中的问题,各种不同降压药物的降压疗效是否有差异？哪种药物是使收缩压达标的理想选择？ 不同特殊人群降压治疗的理想选择是什么：黑人，老年人，伴有糖尿病的患者？,试验设计时，没有大型对照试验比较新型（ ACEI, CCB, -阻滞剂) 与传统治疗药物 (利尿剂, -阻滞剂)的益处。1995年关于CCB安全性的争论AMI ？肿瘤，消化道出血 ？对糖尿病、肾脏患者的不利作用？,ALLHAT研究的背景,随机对照试验显示的降压治疗的益处,T = 治疗,C = 对照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人数,0,200,400,600,800,1000,1200,对比下降%,脑卒中39%,CHD16%,血管死亡21%,所有其它死亡2%,MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147., SHEP 试验：（Systolic Hypertension in the Elderly Program）低剂量噻嗪类利尿剂降低CHD死亡和非致死性MI达 27%（95%CI 6% 43%） STOP-Hypertension 和 MRC 试验对老年人舒张期和收缩期高血压也显示同样结果可能原因： 高剂量噻嗪类利尿剂对代谢的不良作用撤消了降压的有益效应目前推荐的剂量（12。5 25 mg ），这些副作用极小,WHO/ISHBlood Pressure LoweringTrialists Collaboration(BPLT临床试验协作研究),BPLT协作研究第一轮分析结果（一）,与安慰剂作比较（RR）,ALLHAT研究的假设,高血压患者随机服用 1） ACEI，或 2） CCB，或 3） -阻滞剂 致死性冠心病与非致死性心肌梗死的总和将低于利尿剂为一线用药的患者未包括ARB,前瞻性，随机，双盲，活性药物对照，以临床实践为基础 (各种患者群,与临床实践中常见的高血压人群一致)，“大规模 (42,000余名患者)，简单(终点明确)”的高血压研究出于道德原因，未设安慰剂组降脂治疗组为非盲、开放设计,研究设计 NHLBI, Veterans Administration Collaboration,ALLHAT试验设计,高危高血压患者,随机,氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗(Usual Care),随访： 发生冠心病，死亡，或研究结束,X,随机,降压治疗,血压目标 140/90随机治疗药物每月进行剂量调整以达到目标二线用药 (由每个医生考虑决定)利血平，或可乐定，或阿替洛尔三线用药：肼苯达嗪,ALLHAT：研究药物,筛查和随机,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,血压目标: 140/90,入选标准,年龄 55 岁轻中度高血压：140180 / 90110 mm Hg至少有下列一种心血管疾病或危险因素：陈旧心梗或脑卒中血管重建术史其它已知的动脉粥样硬化性心血管疾病2型糖尿病吸烟 低 HDL -C左室肥厚,排除标准,近期心梗或脑卒中（6个月内）有症状的充血性心衰已知 LVEF 2.0）需服用两种以上药物以控制血压,主要终点,冠心病死亡1和非致死性心肌梗死2发生率的总和注意：脑卒中为次要终点,1. 除外脑卒中死亡2. 根据发布的总结，包括伴血栓栓塞的可疑心梗，或二年一次心电图,随机对照试验显示的降压治疗的益处,T = 治疗,C = 对照,非致死事件,致死事件,T,C,T,C,T,C,T,C,140,255,502,602,403,637,458,533,827,1041,794,809,病人数,0,200,400,600,800,1000,1200,对比下降%,脑卒中39%,CHD16%,血管死亡21%,所有其它死亡2%,MacMahon, Rodgers, J Hypertens 1994;12 (Suppl 10):S5; Rodgers, Macmahon. BMJ 1996;313:147.,为什么选择冠心病为主要终点:冠心病的降低只有预期的1/2,次要终点,总死亡率冠心病总和（冠心病或血管重建术或心绞痛住院）脑卒中心血管疾病总和（冠心病总和，脑卒中，心绞痛，心力衰竭，外周血管疾病）,ALLHAT结果于2002年12月18日公布,研究入选病人情况,42,418 名病人（氨氯地平/氯噻酮/赖诺普利三组共33,357名病人）623 个研究中心平均年龄: 67 (35% 70 岁)47% 女性36% 黑人19% 西班牙裔36% 糖尿病47% 已知心血管疾病,ALLHAT: Antihypertensive Medication Use,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,DefinitionsAssigned to chlorthalidone, not on step 1, no open-label diuretic, but on open-label CCB or ACEIAssigned to lisinopril, not on step 1, no open-label ACEI, but on open-label diureticAssigned to amlodipine, not on step 1, no open-label CCB, but on open-label diuretic,ALLHAT: Crossovers (%),ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,由NHLBI组织和资助，具有更高的权威性和可信度非常大的样本量：迄今高血压领域最大的终点研究研究人群与医生在临床实践中最常见的患者一致更广泛：很大比例的糖尿病患者、老年人、女性和黑人治疗方案：Streamline(避免交叉)，新的降压药物与利尿剂比较终点选择：致死性冠心病和非致死性心梗随访长达6年统计学力度足够强,ALLHAT的设计特点,ALLHAT 多沙唑嗪组,于2000年2月终止多沙唑嗪和利尿剂对主要终点（致死性冠心病及非致死性心梗）以及总死亡率有相似的结果终止的理由:多沙唑嗪在主要终点上未表现出优于利尿剂的可能性多沙唑嗪在预防二级终点：充血性心衰及减轻脑卒中的有效性低于利尿剂FDA专家顾问团2001年5月24日回顾了 ALLHAT的初步结果，决定研究继续按原方案进行,0,150,145,140,135,130,1,2,3,4,5,6,0,90,85,80,75,70,1,2,3,4,5,6,随访 (年),随访 (年),平均收缩压,平均收缩压,mmHg,mmHg,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,随访期间每年收缩压和舒张压的情况,与氯噻酮组相比，氨氯地平组收缩压高0.8mmHg(P=0.03)，赖诺普利组高 2mmHg(P0.001)；氨氯地平组舒张压低0.8mmHg(P0.001)。赖诺普利在老年人收缩压较氯噻酮组高3mmHg，在黑人高4mmHg。,收缩压的控制更困难,0,20,16,8,4,1,2,3,4,5,6,事件发生时间（年）,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,各治疗组主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）无显著差异,7,12,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,有风险病人数,15 25590489054,14 47785768535,13 82082188123,13 10278437711,11 36268246662,634038703832,295618781770,209215195,累积事件率（%）,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,主要终点:致死性冠心病和非致死性心肌梗死,氨氯地平与氯噻酮比较,NORVASC (amlodipine besylate),络活喜的适应症是治疗高血压和心绞痛。,P=0.65,1,0.5,2,0.98 (0.90-1.07)0.99 (0.85-1.16)0.97 (0.88-1.08)0.98 (0.87-1.09)0.99 (0.85-1.15)1.01 (0.86-1.18)0.97 (0.87-1.08)0.99 (0.87-1.13)0.97 (0.86-1.09),非致死性心肌梗死和致死性冠心病,相对危险 氨氯地平更好 氯噻酮更好,所有患者年龄65岁 年龄65岁 男性 女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病,氨氯地平的结果在所有患者群均一致：包括年龄，性别，种族和是否有糖尿病,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,赖诺普利与氯噻酮比较,主要终点:致死性冠心病和非致死性心肌梗死,P=0.81,1,0.5,2,0.99 (0.91-1.08)0.95 (0.81-1.12)1.01 (0.91-1.12)0.94 (0.85-1.05)1.06 (0.92-1.23)1.10 (0.94-1.28)0.94 (0.85-1.05)1.00 (0.87-1.14)0.99 (0.88-1.11),非致死性心肌梗死和致死性冠心病,相对危险 赖诺普利更好 氯噻酮更好,所有患者年龄65岁 年龄65岁 男性 女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病,预先设定的心血管次要终点,氨氯地平与氯噻酮比较,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,NORVASC (amlodipine besylate),*Combined CHD = CHD, coronary revascularization, or hospitalized angina.Combined CVD = CHD, stroke, coronary revascularization, all angina, all CHF, or peripheral arterial disease.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,脑卒中氨氯地平与氯噻酮相比结果相当 (RR: 0.93, P=0.28)CHD*联合终点氨氯地平与氯噻酮相比结果相当 (RR: 1.00, P=0.97)CVD联合终点氨氯地平与氯噻酮相比结果相当 (RR: 1.04, P=0.12)充血性心力衰竭 (CVD联合终点的一个组成部分)氯噻酮组显著低于氨氯地平组(RR 氨氯地平与氯噻酮相比: 1.38, P0.001)总死亡率氨氯地平与氯噻酮相比结果相当 (RR: 0.96, P=0.20),氨氯地平与氯噻酮比较,NORVASC (amlodipine besylate),络活喜的适应症是治疗高血压和心绞痛.,预先设定的心血管次要终点,赖诺普利与氯噻酮比较,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,预先设定的心血管次要终点,*Combined CHD = CHD, coronary revascularization, or hospitalized angina.Combined CVD= CHD, stroke, coronary revascularization, all angina, all CHF, or peripheral arterial disease.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,脑卒中赖诺普利组显著高于氯噻酮组 (RR: 1.15, P=0.02)CHD*联合终点赖诺普利组与氯噻酮组相比结果相当 (RR: 1.05, P=0.18)CVD 联合终点赖诺普利组显著高于氯噻酮组 (RR: 1.10, P0.001)充血性心力衰竭 (CVD联合终点的一个组成部分)氯噻酮组显著低于赖诺普利组 (RR 赖诺普利与氯噻酮相比: 1.19, P16cm H20循环时间 25 秒肝颈静脉返流次要标准踝部水肿夜间咳嗽用力时呼吸困难肝脏肿大心腔积液活动能力降低达最大的1/3心率加快 ( 120/分钟)主要或次要指标治疗后5天内体重减少4.5kg,各亚组人群氨氯地平和氯噻酮相比的相对危险和95%可信区间（CI）：在各种患者群都得到了一致的结果,在各亚组人群赖诺普利和氯噻酮相比的相对危险和95%可信区间（CI）：赖诺普利在老年人、黑人对终点的降低较差,对代谢的影响,在第5年，氯噻酮组有8%的患者需补钾，而氨氯地平组和赖诺普利组分别为4%和2%空腹血糖氯噻酮较氨氯地平组高3mg/dl，较赖诺普利组高5mg/dl。基线时非糖尿病患者在第4年发生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和赖诺普利组分别为11.6%，9.8%和8.1%总胆固醇氯噻酮组较氨氯地平组和赖诺普利组高出12mg/dl,ALLHAT 病人基线肾功能:大部分病人已有肾脏损害,患者%,GFR*,*calculated using simplified MDRD equation,(60),(25),正常,轻度损害,中度损害,重度损害,ALLHAT：中间结果 第4年时估计的GFR*,*Baseline mean estimated GFR was 78 mL/min/1.73 m2.ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,氨氯地平与氯噻酮比较,其它预先设定的次要终点,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,NORVASC (amlodipine besylate),络活喜的适应症是治疗高血压和心绞痛。,P=0.33,P=0.77,P=0.15,赖诺普利与氯噻酮比较,ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.,其它预先设定的次要终点,P=0.38,P=0.67,P=0.07,降压在预防高血压病人心血管事件起主导作用，如果存在降压以外的作用，应建立在充分降压的基础上,对ALLHAT 的初步解读,为什么ACEI组的结果与预计的不一样?,赖诺普利与氯噻酮终点的差别主要在脑卒中CVD联合终点(心力衰竭，心绞痛，冠脉血管重建术）可能与ACEI对收缩压的控制（尤其在黑人和老年人）较差有关,收缩压控制更困难(60/90),收缩压较舒张压更难控制92%的患者舒张压90 mm Hg67%的患者收缩压140 mm Hg,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,ALLHAT研究中药物使用和血压控制,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404.,基线,6个月,1 年,3 年,5 年,1 种药物,2种,3种,控制% 140/90 mm Hg,% 患者,Cocktail血压控制常常需要联合用药,63%的患者需要2种药物，主要是为了控制收缩压临床实践数据显示，为了达到140/90 mm Hg的目标血压，大部分患者需要至少两种药物；伴有糖尿病的患者需要2种以上降压药,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,ALLHAT血压控制的意义,收缩压较舒张压更难控制92%的患者舒张压90 mm Hg67%的患者收缩压140 mm Hg2/3的患者需要2种药物，主要是为了控制收缩压临床实践数据显示，为了达到140/90 mm Hg的目标血压，大部分患者需要至少两种药物伴有糖尿病的患者需要2种以上降压药,Cushman et al. J Clin Hypertens. 2002;4:1-12.,利尿剂的一线降压药地位进一步肯定，在联合用药中不可缺少 包括糖尿病患者,对ALLHAT 的初步解读,从循证医学角度回答了长效CCB的安全性问题，以及1995/1998对CCB的挑战长效CCB对总死亡率/MI/肿瘤/消化道出血的风险均不增加对糖尿病患者同样有益肾脏安全性,对ALLHAT 的初步解读,CCB/ACEI与利尿剂相比CHF的可能原因无安慰剂对照ACEI：降压程度的差异CCB：血管通透性增加? 踝部水肿误诊为CHF利尿剂掩盖CHF症状或延迟CHF诊断CHF诊断主要依靠非特异性的症状/体征，缺乏明确的术语和确诊标准,对ALLHAT 的初步解读,新的药物（包括ACEI和CCB）在心肌梗死的降低上均未超出传统降压药物的成就，提示必需综合控制多重危险因素，尤其是降脂,对ALLHAT 的初步解读,CVTA commentsIn evaluation of large outcome trials ，the accepted methodology for analysis is that if the primary objective does not come out with a significant difference，one should proceed to secondary endpoint analysis with caution，and regard any detected difference as hypothesis generating rather than documentary。This is the normal principle applied when large-scale outcome trials are used for the purpose of registration of new medicines.,Thus, in light of the neutral effect on the primary objective, the fact that differences were seen in blood pressure levels, disfavouring the ACE inhibitor group, potential “treatment effect” of a diuretic for new onset of CHF, any conclusion drawn based on the data for secondary objective analysis should be viewed with greatest caution. In addition, the large proportion of black and/or African American patients in the study disfavour the ACE inhibitor, since it is well known that the blood pressure reducing effect in blacks seems to be less with an ACE inhibitor compared to a diuretic.,ConclusionsThis large-scale trial of different types of antihypertensives has shown similar overall outcome in the primary endpoint (combined incidence of fatal CHD and nonfatal MI ). Any difference in secondary endpoints can at this stage not be fully interpreted because of differences in achieved blood pressure control in the population studi