2017年9月17日早产儿脑损伤的药物治疗

早产儿脑损伤的药物治疗,花少栋,常见早产儿脑损伤的基本原因,常见早产儿脑损伤的类型,（2）早产儿的白质损伤与脑组织神经元和胶质细胞发育特征密切相关。脑白质损伤并非单纯的白质受累，深部灰质和皮层、轴突同样受累，是多种损伤的复合体，同时其结局也是多种损伤后发育的共同体现。,早产儿脑白质损伤称为早产儿脑病（Encephalopathy of prematurity，EP）更合适,（1）由于早产本身就是多因素作用的结果，所以与其相伴随的器官损伤也是多因素所致，脑白质损伤也常常合并出血性损伤，有时甚至是某些白质损伤的一种病理表现。,早产儿脑病发生基础及其特点,胎脑发育的特点,1327 周脑体积增加，通过神经细胞、胶质细胞增殖迁移引起,少突胶质细胞充当重要角色,前三个阶段均不具有完整的产生髓鞘的能力。,少突胶质细胞演变过程主要是从未髓鞘化的少突胶质细胞前体（ pre-OLs）转化为少突胶质细胞，形成神经轴突的髓鞘。,少突胶质细胞系发育经历四个阶段,晚近的研究表明： 亚急性和慢性期脑白质损伤并没有少突胶质细胞数量的减少，而有大量的祖细胞和前体细胞的增殖，但它们分化和成熟能力丧失，不能产生髓鞘。这可能是白质损伤后不能修复的重要原因。,影响皮层神经元的增加，胶质细胞成熟，神经纤维投射，深部神经核团的生长,早产儿出生后弥补胎儿后期脑发育和追赶生长,无完善的免疫系统,无完善的抗感染系统,纠正胎龄足月,生存环境巨变,正常脑发育偏离轨迹,轴突肿胀、断裂,脑部发育不良：髓鞘化障碍,远期后遗症发生,（2）脑室周围的深部白质，特别是视放射、听放射、半卵圆中心和侧脑室前角周围白质易损伤。深部白质的血供在早产儿为有限的长穿枝动脉，这些区域是动脉的终末区；皮层下白质常为短穿枝动脉，它们之间缺少侧枝吻合。 早产儿动脉长穿支少，侧支循环少，脑白质血流量少早产儿5ml/100g.min足月儿10ml/100g.min,（1）脑室周围白质区在早产儿中供血血管长，交通支少，为血管盲区，易发生缺血损伤；,血管解剖因素,（3）胎龄越小，脑室周围白质的静脉系统比动脉系统发育越完善，即胎龄越小越容易发生生发基质脑室内出血和白质损伤。 一般白质区的血流明显低于灰质区血流。当脑血流下降时，深部的白质最易遭受缺血性的损伤。,早产儿脑病是一连续的、动态的、多时段的、多方位的病理改变：主要包括早期脑白质水肿、丘脑、脑干、大脑皮质、基底核等多个部位损伤，髓鞘化异常、神经传导通道异常、神经纤维受损以及脑容积变小等情况，不同时期病理、影像学表现不尽相同，且早产儿脑病在出现认知、行为能力障碍、癫痫等后遗症之前无特异临床表现，要及时诊断早产儿脑病并处理。,MRI 序列中弥散张量成像可作为后期评价白质纤维发育的手段,早产儿脑病影像学表现：MRI诊断,Miller SP等方法（矢状面T1WI）：轻度：局灶型点状高信号，病灶3处，或病灶2mm中度：多灶点状或片状高信号，病灶3处，或病灶2mm重度：病灶范围每侧大脑半球脑室周围白质5%,有些国家早产儿MRI检查的指征选择是超声检查异常者或胎龄小于28周；检查MRI时间在校正胎龄40周（Term-equivalent age，TEA）。首次检查时间最好在生后2周内完成，动态随访可以在校正胎龄40周或第一次检查完成后2周左右。 脑白质损伤的分度与评分,图4脑白质损伤分类：A、B、C分别为局灶性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分别为广泛性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分别为弥漫性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像。,终末期的脑白质损伤MRI表现： 脑室周围白质容积减少 脑室不规则扩张（方形化） 髓鞘发育落后和胼胝体明显变薄,严重的脑白质损伤常伴有皮层发育落后（脑沟增深，脑外间隙增宽），基底节、丘脑和小脑体积减小。实际上，严重的早产儿缺氧缺血性脑损伤不仅累及白质，也同时累及基底节和丘脑。只不过是白质在早产儿更易发生损伤，具有选择易损性；当重度的缺氧缺血时也可以表现深部灰质和皮层受累，体现出损伤等级性。,36周早产儿，重度产时窒息。MRI-DWI表现弥漫性白质损伤，丘脑损伤。,二、围产期早产儿脑病危险因素,诠释脑损伤公认：低氧缺血和感染两大上游机制 低氧、感染可出现脑血管痉挛，也可以刺激脑血管扩张，导致脑血管自主调节功能受损，酸性代谢产物大量堆积，兴奋氨基酸堆积，脑组织缺血后出现再灌注损伤，氧自由基释放，这些因素最终导致脑损伤。,广泛脑白质损伤与组织酸中毒的标志物乳酸水平升高有关,引起早产儿脑损伤的,神经受损的危害,神经细胞膜破坏、信息不能传导、功能丧失,由于机械性损伤，导致出血、缺血、缺氧的损伤，它是短暂的、被动的、不可逆转的。原发性的损伤是不能修复及改变的。,原发性损伤,继发性损伤,由于能量代谢障碍、细胞水肿、钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性及自由基的损害等引起的损伤。它是细胞水平、分子水平调节障碍的演变过程。是可阻止及预防的。,早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展,1产前硫酸镁干预,硫酸镁的神经保护作用机制,Rouse等发表的大样本量的双盲随机对照研究表明，硫酸镁治疗组和对照组的早产儿死亡和中重度脑瘫的联合发生率无统计学差异，如剔除畸形导致的死亡，单独计算中重度脑瘫的发生率，则硫酸镁治疗组明显低于对照组(1.9%vs 3.5%，95%CI：0.320.95)。 Meta分析显示，硫酸镁可显著降低早产儿脑瘫发生率(RR=0.68；95%CI：0.540.87)，同时也降低了早产儿粗大运动障碍发生率(RR=0.61；95%CI：0.440.85)。,Rouse DJ，Hirtz DG，Thom E，et al. A randomized，controlledtrial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy J. NEngl J Med，2008，359(9)：895-905.,2010年加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada，SOGC)制定的 早产防治指南提出，对孕周32周的早产孕妇预防应用硫酸镁保护早产儿脑神经，建议产前硫酸镁负荷量46 g，2030 min内静脉滴入，维持量为12 g/h，直至分娩结束12 h。Crowther CA，Brown J，Mckinlay CJ，et al. Magnesium sulphatefor preventing preterm birth in threatened preterm labour J. CochraneDatabase Syst Rev，2014，8：CD001060 .,2012年美国妇产科医师协会(American Cogress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和胎儿医学会将产前应用硫酸镁纳入早产指南，即对胎龄48 h，可引起孕妇和胎儿骨密度异常，钙、磷、镁代谢异常，需要继续研究合适的用药剂量与疗程。American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,如面色潮红、恶心、头痛、乏力和视物模糊、低血压、心动过速等，因不良反应而终止治疗者明显增多，最小有效治疗剂量需探索。 动物实验显示，大剂量镁可诱导神经发育期小鼠脑细胞凋亡，大剂量镁可能对胎儿大脑有害，尤其在胎儿神经发育期。Dribben WH，Creeley CE，Wang HH，et al. High dose magnesiumsulfate exposure induces apoptotic cell death in the developing neonatalmouse brain J. Neonatology，2009，96(1)：23-32.,硫酸镁的不良反应,2 产后促红细胞生成素干预,EPO 神经保护机制,早产儿应用EPO预防贫血的剂量一般是每次250500 U/kg，每周3次，疗程6周，未增加早产儿惊厥、出血、凝血或死亡的风险性。 但早期的动物实验显示，只有应用大剂量的EPO才具有明显的神经保护作用。Kim SS，Lee KH，Sung DK，et al. Erythropoietin attenuatesbrain injury，subventricular zone expansion，and sensorimotordeficits in hypoxic-ischemic neonatal rats J. J Korean Med Sci，2008，23(3)：484-491.,EPO 用于早产儿的安全性,美国一项早产儿应用不同剂量EPO(500 U/kg、1000 U/kg和2500 U/kg，共3次静脉注射)的研究显示，大剂量EPO无明显不良反应。 德国的研究也证实早产儿应用大剂量EPO(3000 U/kg，共3次静脉注射)是安全的。 提示大剂量应用EPO防治早产儿脑病是可行的。,Fauchre JC，Dame C，Vonthein R，et al. 2008. An approachto using recombinant erythropoietin for neuroprotection in verypreterm infants J. Pediatrics，122(2)：375-382.,德国的一项长期回顾性研究证实，EPO能改善极低出生体质量早产儿的神经发育，在学龄期进行的整体发育评估和心理发育测评中均显示，EPO干预的极低体质量早产儿优于非EPO干预组，而且发现EPO对颅内出血的极低体质量早产儿具有神经保护作用，提示EPO对高危早产儿脑病有防治作用。,American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,生后48 h给予EPO(400 U/kg，每周3次，至纠正胎龄34周)能够显著改善早产儿纠正胎龄1822月龄时的认知功能。,Leuchter RH，Gui L，Poncet A，et al. Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age J. JAMA，2014，312(8)：817-824.,Ohls RK，Kamath-Rayne BD，Christensen RD，et al. Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin，rythropoietin，or placebo J. Pediatrics，2014，133(6)：1023-1030.,瑞典的一项以大剂量EPO(3000 U/kg，共3次)预防早产儿脑损伤RCT研究中期结果显示，EPO治疗组早产儿MRI脑白质损伤评分降低、脑室周围白质损伤和灰质损伤减轻，提供了EPO脑保护的影像学证据。,早产儿大剂量应用EPO时应监测： 血压、红细胞和血红蛋白、血粘度等,EPO促进血管增生,ROP,？,目前仍然没有明确的结论。因此用EPO防治早产儿脑病尤其是应用大剂量EPO时要特别注意眼底的检查,EPO可引起红细胞增生、高血压、血液粘滞度增加有用EPO导致新生儿高血压的个案报道。,由于EPO存在潜在不良反应，因此开发无造血功能但具有明确神经保护功效的EPO衍生物制剂。目前已在新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型以及新生小鼠脑白质损伤模型中证明，两种EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，对脑损伤具有神经保护作用，且长期大剂量应用不会引起红细胞的增殖与分化。EPO衍生物对新生儿脑病的临床疗效正在评估中，目前尚无临床对照研究评价EPO衍生物对新生儿脑病疗效的报道。,Patel NS，Nandra KK，Thiemermann C. Bench-to-bedside review：erythropoietin and its derivatives as therapies in critical care J. Crit Care，2012，16(4)：229.,3EPO 衍生物的神经保护作用,4 果糖二磷酸钠,5 苯巴比妥钠,苯巴比妥钠 5 10 mg/(kg d),大样本的临床研究显示：早产儿出生后6 小时内给予苯巴比妥治疗, 其IVH发生率为15.6 %;6 12 小时或12 小时给药, IVH 发生率则分别增至32.8 %和44.9 % 预防早产儿IVH 的疗效与用药时机有密切关联, 出生后6 小时内使用对预防早产儿IVH 的效果最佳。,GM1 主要位于细胞膜外层,GM1是唯一能通过血脑屏障、嵌入神经细胞膜的外源性神经节苷脂！,6 神经节苷脂（Gangliosides）,GM1的重要生理功能,GM1除了作为细胞膜的组成成分外，还具有重要的生理功能，包括：促进神经分化，促进突触和轴突形成参与突触传递促进脑的高级功能，如学习、记忆等活动促进神经修复,以每克组织中含有的神经节苷脂水解后产生的唾液酸来衡量各种组织中的GM1含量：,大脑灰质：3000-3500nmol大脑白质：1000-1250nmol,肝脏：50-100nmol,皮肤：30-35nmol,Rapport, M. M., 1981, in “Ganglioside in neurological and meuromuscular function, development and repair” Raven Press, New York.,GM1的分布情况,神经节苷脂存在于多种动物性食物中，如肉类、鱼、鸡蛋和奶类，一些植物性食物，例如大豆也含有神经节苷脂。其中，乳汁是婴幼儿神经节苷脂的最佳来源。乳汁中的神经节苷脂存在于乳脂肪球膜上。,出生后至2 岁大脑仍然处于轴突生长、突触及髓鞘形成的高峰时期，而这个时期神经节苷脂的来源主要是母乳或者配方奶粉。WANG 等研究了25 名死婴大脑中神经节苷脂的含量，其中母乳喂养儿大脑中神经节苷脂及糖蛋白结合的唾液酸要显著高于配方粉喂养儿( 32% vs 22%，P 0. 05) ，提示前者中枢神经系统的发育可能更优于后者。很多研究也证实母乳喂养儿的认知功能要高于配方粉喂养儿，并且这种优势可持续到8 18 岁。,药理机制,神经节苷脂药代动力学,给药2h后可通过血脑屏障，4-8h后减半,嵌入细胞膜改善膜功能,药物清除缓慢，主要通过肾脏排泄,降低MPO（髓过氧化物酶）活性,GM1有效对抗自由基氧化,提高SOD（超氧岐化酶）活性,GM1调控细胞凋亡基因,神经节苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C诱导的CNS细胞损伤,GM1有效拮抗神经毒性,GM1特异性减轻脑水肿：通过恢复细胞膜上Na+-K+-ATP 酶活性， 减少细胞内水分，从而减轻细胞毒性水肿,维持中枢神经细胞膜上酶的活性,防止细胞内Ca2+积聚、纠正离子失衡,GM1保护中枢神经细胞,GM1促进神经细胞再生,GM1提升内源性神经营养因子活性显著增加再生神经传导速度,（动物实验）,增强内源性的神经生长因子促进神经芽再生轴突生长，,恢复受损细胞膜离子泵功能,受体滥用依赖拮抗作用,减轻自由基的损害,遏制细胞凋亡,加强神经重构，恢复神经功能,促进神经细胞生长,保护中枢神经细胞,拮抗EAAs神经毒性,对抗自由基氧化,调控细胞凋亡基因,GM1,GM1的病变修复机理,GM1治疗脑、脊髓损伤患者的专家共识（2010年）,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,中国2型糖尿病防治指南（2013版）,GM1相关推荐,神经节苷脂的权威推荐,中国颅脑创伤临床救治指南（第2版）,单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应,过敏性皮疹，以及寒战、发热、呕吐、胸闷、心悸、头昏、四肢厥冷、意识淡漠等等症状。,神经节苷脂类具有促进神经修复的作用，其能引发格林- 巴利综合征已被注意。匡培根 指出，在14 000 例使用神经节苷脂类治疗的患者中，至少20 例出现神经系统疾病，如侧索硬化症或格林- 巴利综合征。 意大利卫生当局 对神经节苷脂类的临床应用一直严加监督，只允许此药用于治疗糖尿病性神经病变和神经干损伤，禁止用于各种自身免疫性疾病。 Landi等 报道了244 例神经节苷脂治疗后发生的格林- 巴利综合征，并估计应用神经节苷脂组导致格林- 巴利综合征的危险性比不用该药组增加近200 倍。 报道 称应用牛苷脂类，可发生急性运动性多发性神经病，发现病人血中抗神经节苷脂抗体水平较高。,注射用鼠神经生长因子（nerve growth factor ,NFG）是一种由2条118个氨基酸肽链组成生物活性蛋白，是中枢及外周神经系统分化、发育及维持功能所必需的一种类神经营养因子。NGF能直接并且全面的修复受损神经细胞，保护神经元存活，促轴突定向再生促髓鞘生成，促进有效连接恢复感觉、运动、认知功能。,7 注射用鼠神经生长因子,胚胎时期，脑内含量较多且分布较广泛。在脑内，海马处含量最多，余含量依次为大脑皮质、嗅球、基本前脑、小脑纹状体等，可作用于多种神经元。出生后含量逐渐下降，分布区域较前减少，成年时维持的水平相对较低。,早期生后给予神经生长因子，用.生理盐水稀释，大腿外侧中处交替肌内注射，支（次），为个疗程。 外源性神经生长因子作为一种大分子物质，不能透过血脑屏障，但研究发现，新生动物血脑屏障发育尚不完善，可透过血脑屏障。,神经生长因子,8 胞二磷胆碱,偶可引起头痛、头晕、痉挛、恶心、呕吐、厌食、发热及一过性低血压等,美国国立卫生研究院（）关于吸入治疗早产儿脑病的共识指出，吸入治疗对早产儿的存活及神经发育结局无益。,NO 在多条信号通路中起重要作用，可直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程，发挥其神经保护作用。Mestan等将不同程度围生期脑损伤早产儿，随机分为NO 组（采取NO吸入治疗）和对照组（采用安慰剂治疗），随访至岁时进行神经行为学评价，结果显示，NO组患儿的Bayley评分明显高于对照组，病死率和认知障碍发生率均较对照组低。,Cole FS,Alleyne C, Barks JD,et al.NIH Consens State Sci Statements. NIH consensus development conference: Inhaled nitric oxide therapy for premature infants. 2010 Oct 29;27(5):1-34.,9 一氧化氮（nitric oxide，）吸入治疗,发生脑缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期线粒体受损，激活凋亡诱导因子进而导致晚期凋亡，因此运用自由基清除剂可能对大脑具有一定保护作用。,10 自由基清除剂,Follett等的动物实验证明，谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)q