糖尿病与复合多糖.docx

浅谈生物活性多糖防治糖尿病的作用及其机制【关键词】 生物活性多糖； 糖尿病防治； 作用与机制； 药物与保健品 糖尿病是一种因体内糖、蛋白质、脂肪等营养物质代谢紊乱以及内分泌失调等引起的常见多发慢性疾病，对人们的身体健康危害极大。近年来随着国内人们生活水平的日益提高以及膳食结构的变化，致使糖尿病的发病率逐年升高，且发病者渐呈年轻化趋势。目前，我国糖尿病患者已达2500万人以上，居世界第二位，仅次于美国1，2。以往，关于糖尿病的防治药物主要有肽类、胰岛素、生物碱和黄酮类等天然物质以及硫酰脲类、双胍类、硫醚类等化学合成降血糖药物。近年来，人们研究发现3，自然界中的某些特殊化学结构的生物活性多糖具有较显著降血糖作用，且基本无毒副作用，是一类很值得研究开发的天然防治糖尿病药物。生物活性多糖（biologically active polysaccharides，本文简称BAP）是指一类对人体具有某种特殊生物学功能的高分子碳水化合物聚合体。它们广泛存在于自然界中的动物、植物、微生物和海洋生物等所有生物体内，资源十分丰富。其一般由7个以上一种或两种以上的单糖以特殊糖苷键缩合而成的单一聚糖、杂聚糖或粘多糖1。随着医药学、分子生物学、免疫学等学科技术的飞速发展，国内外学者研究阐明2，4，BAP的抗糖尿病作用是通过调控糖代谢的酶系、促进-胰岛细胞增殖及胰岛素的分泌、抗自由基氧化损伤以及加速血糖转化和减缓葡萄糖吸收等多种机制而实现的。并相继研制出一些防治糖尿病的BAP药物制剂，有些药物已在临床上获得了应用，取得了一定进展，充分显示出BAP作为新型天然防治糖尿病药物潜在的发展前景。 1 生物活性多糖的分类BAP一般由7个以上一种或两种以上的单糖，如葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖和甘露糖等以或-(12)、(13)、（14）和(16)等特殊糖苷键缩合而成的多聚糖作为主链，多数还带有不同单糖以特殊糖苷键连接的聚合糖支链，目前从天然产物中已提取分离出来300多种BAP1，5。通常，根据BAP原料来源的不同，可将其分为五大类：（1）食用真菌类多糖 主要包括灵芝、香菇、冬虫夏草、云芝、猪苓、茯苓、银耳、猴头菇、金针菇、黑木耳、灰树花及裂褶菌BAP等1，6；（2）植物多糖类 此类BAP数量较多，它们有人参、党参、沙参、芦荟、枸杞、山药、茶叶、黄芪、仙人掌、甘草、五味子、百合、沙棘、南瓜、麻黄、刺五加、桑白皮多糖以及各类膳食纤维素等57；（3）动物类多糖 多来自于螃蟹、虾、蚕蛹、苍蝇蛹等节肢动物骨骼或动物内脏，如甲壳素、糖原、肝素和硫酸软骨素等7，8；（4）微生物类多糖 此类BAP大致分为两类：一类是脂多糖，是指革兰阴性菌代谢过程中产生的内毒素，常存在于细胞壁上，并与类脂体结合成多糖体复合物；另一类是植物体多糖，是担子菌实体等较高微生物发酵液中的代谢产物，常见的有透明质酸、凝胶多糖和羊肚菌多糖等9；（5）海洋生物类多糖 此类主要分为海洋植物类，如螺旋藻、红藻、褐藻、海带、羊栖菜和紫菜BAP等；以及海洋动物类，它们有厚壳贻贝、乌贼墨、鲨鱼软骨酸性粘多糖、牡蛎、海参BAP等58。 2 生物活性多糖的防治糖尿病作用 2.1 天然产物多糖的降血糖作用 目前已发现具有降血糖活性天然产物的BAP约有80多种，效果显著者为20多种。如来自于人参、海带、茶叶、南瓜、苦瓜、薏苡仁、山药、灵芝、知母、甘蔗、木耳、海藻、香菇、冬虫夏草、猴头菇、蜜环菌、银耳、紫菜、紫草、刺五加和黄芪等多糖均具有一定防治糖尿病作用，其类型有葡聚糖、葡聚甘露糖、硫酸化岩藻糖、杂多糖以及粘多糖等2，6，10。人参多糖A、B、C、D、E等共21种，分别以10、30、100mg/kg 剂量给小鼠腹腔注射给药，对正常小鼠均有一定降血糖作用，且与剂量正相关。含量较高的人参多糖A、B、J、N、U、T、S、R和Q对由肾上腺素或高渗葡萄糖以及四氧嘧啶糖所致高血糖小鼠或家兔等动物的各种实验性高血糖均有显著降低作用。其中以人参多糖A降血糖活性为显著，它也是迄今发现降糖活性最高的一种BAP。给小鼠腹腔注射人参多糖A10mg/（kgd）7h后，对正常小鼠降血糖率为71%，对由四氧嘧啶诱发高血糖实验小鼠血糖降低率为38%，24h后其血糖降低率达60%11。分别给小鼠腹腔注射100mg/kg的知母多糖A、B、C、D，动物血糖明显降低，以知母多糖B作用最强。薏苡仁多糖A、B、C分别以10、30、100mg/kg剂量腹腔注射，对正常小鼠均有显著降血糖效果。其中以A效果最显著，给药7h后，降糖率为56.45%。给四氧嘧啶高血糖小鼠腹腔注射薏苡仁多糖A 30、100mg/kg，7h后降糖率分别为61%和2.6%。紫草多糖A、B、C，山药多糖AF，甘蔗多糖AF，灵芝多糖A、B，茶叶多糖T-b，黑木耳多糖PAA，猴头菇多糖HP，紫草多糖PP，银耳多糖PTF等BAP均有不同程度的降血糖作用12，3。王庭欣等3给小鼠尾静脉注射55mg/(kgbw)剂量的四氧嘧啶造成糖尿病小鼠模型，再分别按125、250、500mg/(kgbwd)的剂量连续灌胃海带多糖3天，其血糖降低率分别为34.96%、20.70%和26，82%，降血糖效果显著。黑木耳多糖以33mg/kg或100mg/kg灌胃，能明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平，口服给药后47h内降血糖效果最显著，且还能减少糖尿病小鼠的日饮水量。枸杞多糖对四氧嘧啶糖尿病家兔的降血糖有效率达100%，但其对正常动物血糖无影响6。此外，黄芪多糖APS-G则具有双向调节血糖作用，既可保护低血糖，又可抗试验性高血糖2。 2.2 膳食纤维素多糖的降血糖作用 大量研究结果证实6，来自于植物中的膳食纤维素、果胶、半纤维素等高分子多糖都具有降血糖功效，尤其是膳食纤维素中的可溶性纤维素可明显抑制餐后血糖的升高13。从杨桃、胡萝卜、大豆以及西番莲果种子中分离出的不溶性膳食纤维素对延迟动物体内-淀粉酶活性，减慢食物中淀粉的酶解速度以及葡萄糖的消化吸收速率均有显著药理作用（P0.05），故可用于控制饭后血糖的升高14，15。葫芦巴中的水溶性纤维素具有明显降低2型糖尿病小鼠进食后血糖的效果。此外，苦瓜、咖喱叶、榄仁果以及盐肤木等植物中的水溶性纤维素也均具有不同程度的上述降血糖功效16，17。 2.3 人工合成多糖衍生物的降血糖作用 通过化学合成、化学修饰、衍生化、酶解、酸碱降解等人工手段，可以改变天然BAP的化学结构、立体空间构象，并使BAP的化学特性、电荷性质以及降血糖活性发生根本变化。这些衍生方法主要包括酯化、酰化、硫酸化、磷酸化、羧甲基化和羟乙基化等。如肝素与硫酸反应生成硫酸酯肝素，则产生明显降血糖活性2。来自海洋动物的壳聚糖一般无降血糖效果，但其在浓碱溶液中水解脱去乙酰基生成相对分子质量为2500050000的氨基多糖（甲壳素）后，因甲壳素本身带有正电荷而有明显降血糖作用18，19。无降血糖作用的银耳多糖TAP是由D甘露糖以-(13)糖苷键缩合而成的主链结构多糖，其部分水解产物TAP-H则显示出较强降血糖活性20。用人工发酵工艺分离得到的冬虫夏草多糖对正常小鼠血糖水平基本无影响，提示其并没有明显刺激胰岛素的分泌作用，但该糖能显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖和糖基化血清蛋白的含量，如此为探索解决天然冬虫夏草药物资源短缺问题，研究人工制备防治糖尿病BAP药物开辟了一条新途径21。具有降血糖活性的BAP还可与常规降糖药物联合给药，或作为普通降糖药物的载体进行靶向给药研究，以期增强药效，降低降糖药物的毒副作用。如枸杞多糖D与优降糖和二甲双胍降糖药联合给药，降血糖效果更加理想2。 3 生物活性多糖防治糖尿病的作用机制 3.1 抑制或延缓糖的消化吸收 膳食纤维素能抑制餐后血糖值的升高，其机制就在于能直接抑制或延缓了糖的直接消化吸收，抑制胰高血糖素的分泌，改善末梢组织对胰岛素的敏感性，降低了人体对胰岛素的需求量，使糖的吸收利用减慢，增强了正常动物的糖耐受量，调节了糖尿病患者的血糖水平6。水溶性膳食纤维素在肠道内可形成凝胶性胶基层，使葡萄糖由肠腔进入肠上皮细胞的速度减慢，直接阻止了糖的扩散，降低了糖在肠道内的吸收速率，因而抑制了糖类吸收后血糖上升和胰岛素升高的反应。此外，膳食纤维素通过对葡萄糖的较强吸附作用，减缓了葡萄糖的转运、消化和吸收，调节了餐后血糖的平稳水平，防止了血糖的瞬间骤升。膳食纤维素还能改变消化道激素的分泌，如胰汁的分泌减少等，并能减少小肠内糖类物质与肠黏膜的接触，从而抑制了糖类的消化吸收，延迟了血糖值的升高。同时，膳食纤维素的摄入，也增加了胃内容物的黏度，降低了胃排空速率，也会间接延缓了小肠对葡萄糖的吸收，产生降血糖作用。因此，膳食纤维素可主要用于防治2型糖尿病6，13。 3.2 改变糖代谢酶系的活性 研究表明6，灵芝子实体多糖B的降血糖作用是通过增加肝脏内葡萄糖激酶、己糖激酶、磷酸果糖激酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性，降低肝脏内葡萄糖-6-磷酸合成酶与糖原合成酶的活性，加速了葡萄糖的分解代谢，降低肝糖原含量而实现的。人工冬虫夏草多糖能明显降低禁食Wistar大鼠的肝脏内GLUT2蛋白的表达水平，而GLUT2蛋白对葡萄糖在肝内的输出与输入起着重要作用。由此可见，该BAP是直接抑制了肝脏葡萄糖的输出而产生降血糖作用21。南瓜多糖以糖蛋白形式存在，能抑制胃肠道糖苷酶的活性，减缓了对葡萄糖的吸收利用，与降糖药拜糖平的降血糖机制相类似2。人参多糖可使丙酮酸含量增加，抑制乳酸脱氢酶活性，增加琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性，降低肝糖原含量而降糖16。 3.3 保护-胰岛细胞免受损伤 螺旋藻、银耳孢子、海带等BAP的降糖机制是通过提高机体的抗氧化能力来保护糖尿病小鼠的-胰岛细胞免受氧化损伤，因它们能有效促进机体内超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等抗氧化酶类抗氧化剂的生物合成，从而增强了机体清除自由基的能力，减轻了自由基对-胰岛细胞的直接氧化损伤，维护了-胰岛细胞正常分泌胰岛素的生理功能2。海带、银耳多糖对四氧嘧啶所致小鼠-胰岛细胞损伤也有明显保护和修复作用，增加了血清钙和胰岛素的分泌量，产生降糖作用3，6。百合多糖能促进小鼠受损-胰岛细胞中DNA和RNA的生物合成，促进胰腺中残留的-胰岛细胞代偿性增生以及胰岛外分泌部分的管上皮细胞形成新的-胰岛细胞，增加了胰岛素向血浆中的释放量，从而降低了血糖水平。茶叶、百合多糖还能修复受损-胰岛细胞，促进胰岛素的分泌，并能降低肾上腺皮质激素的分泌，促进肝脏内血糖转化为糖原而产生降糖作用2。 4 生物活性多糖防治糖尿病的应用目前，国内外市场上已有多种BAP功能性保健食品问世，主要用于降血糖、降血脂、减肥、抗疲劳、预防肿瘤等。兰州大学第一医院制剂糖脂康胶囊就是以甲壳素为主研制的药品，临床用于降血糖和降血脂22。日本学者用茶叶多糖已研制成降血糖药物及特殊保健品，正式用于临床防治糖尿病1。我国现已正式批准上市的治疗用植物多糖类药品多为菌藻类多糖，品种有香菇多糖、猪苓多糖、紫芝多糖、云芝肝泰、灵孢多糖、人参多糖、云芝胞内多糖、薄芝糖肽、灵杆菌多糖、褐藻多糖硫酸酯多糖（褐藻糖胶）、槐耳菌质、黄芪多糖和玉参多糖等，在临床上主要用于抗肿瘤、降血糖、降血脂等。其他正在开展药研，将来有望成为药品的BAP还有牛膝、刺五加、银耳、银耳孢子、虫草、天麻、猴菇菌、麦麸、黄精、昆布、酸模、地衣、当归、茶叶脂等植物和菌藻类多糖，它们也均具有良好的提高机体免疫功能、降血糖、降血脂、抗菌、抗病毒、改善微循环、保肝、抗凝血和增加白细胞数量等多种生理活性7，充分显示出BAP用于药品的潜在发展前景。 5 结语综上所述，BAP是一类资源丰富、纯属天然、品种繁多、活性多样、抗糖尿病效果显著且基本无毒副作用的功能性物质，在糖尿病等疾病的防治药物、保健食品等行业中已得到了一定的应用，因而受到了国内外学者的普遍关注。但是，由于BAP的来源较广，化学结构复杂，生物活性及其作用机制也不尽相同，因此仍需要有关学者进一步多学科协同攻关，更加深入地全面开展BAP研究，发掘BAP的新功能、新机理、新用途，研制开发出更多防治糖尿病等疾病的BAP药品或保健食品的新品种，以满足提高国民整体健康水平的需求。 【参考文献】 1 黄雨三.保健食品检验与评价技术规范实施手册.北京： 清华同方电子出版社，2003，1037-1044. 2 王雪松，郑芸，方积年.降血糖多糖及寡糖的研究进展.药学学报，2004，39(12)：1028-1030. 3 王庭欣，赵文，蒋东升，等.海带多糖对糖尿病小鼠血糖的调节作用.营养学报，2001，23（2）：137-139. 4 Koh JH，Kim JM，Chang UJ，et al.Atifatigue and antistress effect of the hot-water extract from Mycella of Cordyceps Sinensis.Biol Pharm 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