胃癌一线治疗及优化课件

晚期胃癌的一线化疗策略及优化 复发 转移性胃癌 局部进展期胃癌 晚期胃癌 局部进展与转移性胃癌 AGC 占60 80 晚期胃癌的治疗模式 胃癌 MDT综合治疗 靶向治疗 手术 晚期胃癌化疗面临的困惑 治疗的目的 缓解症状 改善QOL 延长OS如何平衡化疗的 利 和 弊 疗效vs毒性如何制定化疗方案 药物的选择 单药vs联合 两药或三药 疗程是否有生物标志物可以预测疗效 晚期胃癌的内科治疗现状 没有统一的标准治疗晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现 1 HerceptinEUSmPC 21世纪临床医学界公认的趋势 循证医学诊疗规范化 异病同治 诊疗个体化 同病异治 晚期胃癌的一线治疗规范 单药化疗 两药联合 三药联合 氟尿嘧啶类药物 5 Fu 卡培他滨 多西他赛 紫杉醇 5 FU是经典的化疗药物 是胃癌治疗的 基石 其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5 FU可能的候选者替加氟UFT S1卡培他滨 5 FU或卡培他滨联合顺铂 1类 奥沙利铂联合氟尿嘧啶类 5 FU或卡培他滨 2A类 伊立替康联合5 FU 2A类 紫杉醇类药物为基础的方案 TC TP DP 2A类 多西紫杉醇联合顺铂 2A类 多西他赛联合伊立替康 2B类 每2周重复直至进展或剂量限制性毒性 LV400mg m2 奥沙利铂100mg m2 5 FU3 000mg m246 hourinfusion 5 FUbolus400mg m2 02hours48hours FOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗 II期临床结果 LouvetC etal JClinOncol2002 20 4543 8 Evaluablepatients onepatientreceivednotreatment fourreceived 6cycles LouvetC etal JClinOncol2002 20 4543 8 FOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗 疗效 局部晚期或转移性胃癌初治病例 随机分组 SPIRITS试验 Koizumietal LancetOncol2008 9 215 21 日本38中心 PS评分 无法手术vs复发 曾接受辅助化疗 vs复发 未接受辅助化疗 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS TTF 有效率 安全性纳入病例数 298例 ArmBCisplatin60mg m2onD8S 140 60mgbidfor21dq5weeks ArmAS 140 60mgbidfor28dq6weeks 24 18 0 6 12 30 36 42 48 54 11 0 13 0 月 HR 0 77 95 CI 0 61 0 99 p 0 0366 SPIRITS试验 总生存 1 0 0 8 0 6 0 2 0 0 OS 0 4 Koizumietal LancetOncol2008 FLAGS研究 S 1 CDDPVSCF S 1 替吉奥 日本晚期胃癌的标准治疗药物FLAGS 第一项在西方国家 USA Europe andSouthAmerica 进行的大规模 期临床试验 该研究旨在证明 在西方晚期胃癌人群中 S 1 顺铂优于5 FU 顺铂方案主要终点 OS 次要终点 ORR PFS 安全性 2009GastrointestinalCancersSymposium FLAGS 总生存 Ajanietal JClinOncol2010 HR 0 92 95 CI 0 80 1 05 p 0 1983 月 0 4 8 12 16 20 24 28 32 估计概率 S 1 DDP n 521 5 FU DDP n 508 100 80 60 40 20 0 292 270 226 198 161 122 99 69 51 39 29 24 16 10 5 3 0 298 258 218 182 137 110 85 60 43 30 20 15 10 5 4 2 0 MonthsFromRandomization Survival NatRisk S 1 5 FU 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 组织学分型弥漫型的患者OS Log rankTest p 0 0413HazardRatio 0 83 95 CI 0 70 0 99 MedianOverallSurvival CS 9 0monthsCF 7 1months DCF 多西他赛 顺铂和氟尿嘧啶 1类 改良DCFECF 1类 改良ECF EOF EOX ECX 1类 REAL 2 试验设计 未经治疗的 胃癌 食管癌或胃癌 n 1002 Epirubicin cisplatin 5 FU ECF Epirubicin cisplatin capecitabine ECX Epirubicin oxaliplatin 5 FU EOF Epirubicin oxaliplatin capecitabine EOX 随机化 Cunninghametal NEJM2008 主要研究终点是对卡培他滨和5 FU 奥沙利铂和DDP进行非劣性比较 REAL 2 疗效 Efficacy Cunninghametal ASCO2006LBA4017 REAL 2 总生存 卡培他滨非劣效于静脉5 FU 奥沙利铂非劣效于顺铂 Capecitabine n 480 5 FU n 484 10 9 9 6 12 Estimatedprobability 24 36 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 0 HR 0 86 95 CI 0 80 0 99 Perprotocolpopulation Months 24 48 72 12 36 10 4 10 0 HR 0 92 95 CI 0 8 1 1 60 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Oxaliplatin n 474 Cisplatin n 490 Estimatedprobability Months 0 0 Cunninghametal NEJM2008 REAL 2 生存获益 ECFvsEOX ITTpopulation 12 Months 24 36 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 0 0 HR 0 80 95 CI 0 66 0 97 Log rankp 0 02 11 2 9 9 Estimatedprobability Cunninghametal NEJM2008 V 325III期试验 DCFvsFP 首要目的 DCF的疾病进展时间 TTP 优于FP 多西紫杉醇 顺铂 infused5 FU DCF 顺铂 infused5 FU FP VanCutsemetal JCO2006 R 未经治疗的进展期胃癌 n 445 DCF 多西紫杉醇 顺铂 5FU 是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择 Moiseyenkoetal JCO2007 3 4级毒性包括 81 的非血液学毒性反应 75 的血液学毒性反应中30 伴有中性粒细胞减少性发热 V 325III期试验 DCFvsFP 三药和两药方案的比较 DCFvsDCvsECF一线治疗进展期胃癌 期试验 N 119 ECF组 EPI CDDP 5 FU DCF组 DOC CDDP 5 FU R DC组 DOC CDDP 结论 DCF的RR较高 可能适合新辅助化疗 但骨髓抑制和感染发生率较高 JClinOncol25 22 2007 3217 3223 PurposeThisrandomizedphaseIItrialevaluatedtwodocetaxel basedregimenstoseewhichwouldbemostpromisingaccordingtooverallresponserate ORR forcomparisoninaphaseIIItrialwithepirubicin cisplatin fluorouracil ECF asfirst lineadvancedgastriccancertherapy 每周DOCvsDX一线治疗进展期胃食管癌 期试验 AGITGtrial N 106 DCF 50 DOC CDDP 5 FU DX 56 DOC Cap R BrJCancer 2010Feb2 102 3 475 81 结论 两组疗效较好 均比DCF三周方案毒性小 以DOC为基础的每周方案应进一步评价 引发的思考 2vs 3 疗效 毒性 2 3 三药带来疗效的提高 2 3 二药安全性更高 三药联合与两药联合旗鼓相当 不同组合难分伯仲 YES 晚期胃癌一线化疗小结 全身化疗优于BSC联合化疗优于单药化疗三药毒性明显增加 疗效被两药挑战对于老年体弱患者可选择单药卡培他滨或S 1维持治疗彰显 高效低毒 晚期胃癌一线化疗方案的 金标准 仍需探索 2013胃癌一线治疗研究进展 ASCO ESMO SOSHGCSG0702S 1 顺铂vs5 FU 顺铂TRIO013 LOGiC 晚期胃癌一线治疗进展 化疗SOSS 1 顺铂vs5 FU 顺铂HGCSG0702靶向治疗TRIO013 LOGiC 晚期胃癌的一线化疗方案及疗效 晚期胃癌一线化疗 DavidHI 2013ASCOPosterDiscussion EOX 表阿霉素 奥沙利铂 卡培他滨EOF 表阿霉素 奥沙利铂 5 FUECX 表阿霉素 顺铂 卡培他滨XP 卡培他滨 顺铂FLO 5 FU 奥沙利铂FUFIRI 5 FU 伊立替康DCF 多西他赛 顺铂 5 FUECF 表阿霉素 顺铂 5 FU 胃癌一线化疗 晚期胃癌一线化疗 S 1联合顺铂是晚期胃癌一线化疗的标准治疗方案之一改变S 1给药频率和剂量强度是否改善生存 改变DDP给药频率是否改善生存 S 1联合顺铂在中国患者中的疗效 SOS S 13周方案对比5周方案联合顺铂一线治疗晚期胃癌的III期研究 SOS 研究设计 研究设计比较S 13周方案与5周方案的疗效和安全性 期望得到3周方案非劣效于5周方案的结果主要终点 独立评审的PFS次要终点 研究者评价的PFS ORR OS和安全性非劣效HR上限设定1 15 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS 患者基线特征 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS PFS SP3组的PFS显著优于SP5组 5 5vs 4 9月 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS PFS的亚组分析 SP3组有显著PFS优势亚组 年龄 60 BMI 25 韩国患者 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS 研究者评价的PFS和OS RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SP3组研究者评价的PFS有显著改善PFS优势没有转化为生存获益 SOS RR RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS 3级以上不良反应 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 SOS 结论 S 13周方案不仅非劣效而且在PFS和ORR上都优于S 15周方案 两种方案的安全性都很好考虑到PFS微小的优势没有转化为OS 因此两种方案都是晚期胃癌的一线治疗选择ASCO大会评论 3周方案血液学毒性增加PFS虽然有显著延长 但仅延长2周左右 无临床实际意义 客观有效率的改善未超过10 OS无显著改善5周方案仍然是目前的标准治疗选择 RyuMHetal 2013ASCOAbstractLBA4024 HGCSG0702 一项评估S 1及分剂量顺铂治疗进展期胃癌的开放 多中心 期临床研究 HGCSG0702 研究设计 研究目的 S 1 顺铂的标准治疗方案中大剂量顺铂 60mg m2 需水化 本研究是一项单臂多中心II期研究 旨在探索顺铂分次小剂量给药的可行性 AtsushiIshiguro etal 2013ESMOPosterAbstract2626 HGCSG0702 研究结果 共入组40例患者 总有效率57 5 疾病控制率90 0 中位PFS6 1个月 95 CI3 0 9 1 结论 S 1联合分剂量顺铂治疗进展期胃癌安全有效 AtsushiIshiguro etal 2013ESMOPosterAbstract2626 比较S 1联合顺铂与5 Fu联合顺铂在晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的随机研究 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 研究设计 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 主要终点 无进展生存期 PFS 次要终点 总生存期 OS 治疗失败时间 TTF 总体有效率 ORR 安全性 分层因素 PS转移灶数目是否行胃切除术 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 入组和排除标准 入组标准组织学证实 无法手术或复发的胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者年龄18 75岁 能口服化疗药物有可评价病灶 RECIST 没有接受过姑息性放化疗或者距新辅助放化疗时间超过6个月ECOG评分0 1或2主要器官功能正常出组标准新辅助和 或辅助化疗超过2周期之前用过铂类且累计剂量超过300mg m XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 患者基线特征 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 主要研究终点PFS S 1组 5 5个月 与5 FU组 4 6个月 PFS无统计学差异 p 0 859 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 ORR S 1组vs5 FU组 32 5 vs30 2 无统计学差异 p 0 7 四周后确定的有效率 S 1vs5 FU 22 5 vs21 6 无统计学差异 p 0 8605 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 OS S 1组vs5 FU组 10 0月vs10 5月 无统计学差异 p 0 820 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 TTF S 1组vs5 FU组 5 5月vs4 3月 无统计学差异 p 0 902 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 TTF timetofailure 到失败时间 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 安全性 AE和SAE无统计学差异 P 0 377 0 948 药物相关性AE和SAE无统计学差异 P 0 292 0 141 两组中因AE导致的药物减量无统计学差异 P 0 587 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 AE 不良反应 SAE 严重不良反应 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 安全性 3级以上不良反应 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 讨论 相关研究剂量比较 本研究中S 1为固定剂量 顺铂为分次给药 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 讨论 相关研究疗效比较 本研究与FLAGS研究结果一致 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 S 1 顺铂vs5 Fu 顺铂 结论 S 1 顺铂组与5 Fu 顺铂组疗效无明显统计学差异两组不良事件发生率基本相似 但是S 1组3级和4级血液毒性发生率较5 Fu组高对于中国晚期胃腺癌和胃食管结合部腺癌患者 S 1 顺铂是有效且可以耐受的治疗方案 XuRHetal 2013ASCOAbstract4025 胃癌一线靶向治疗 TRIO 013 LOGiC 拉帕替尼联合卡培他滨 奥沙利铂治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌 食管癌和胃食管交界腺癌 拉帕替尼用于上消化道腺癌的背景资料 HER 2扩增在胃食管腺癌中很常见拉帕替尼是靶向作用于EGFR和HER2的小分子TKI 已被批准应用于HER 2 乳腺癌拉帕替尼在HER 2扩增的上消化道细胞系体内和体外研究中都显示了活性 Wainberg2010 单药也在上消化道肿瘤中显示一定活性 Hecht2008 Iqbal2011 在本研究设计和起始阶段 没有证据证明抗HER 2药物能改善预后 HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 TRIO 013 LOGiC 研究设计 HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 TRIO 013 LOGiC 基线特征 HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 主要有效人群PEP TRIO 013 LOGiC 主要研究终点OS PEP HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 TRIO 013 LOGiC PFS PEP HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 TRIO 013 LOGiC 最佳总体疗效 HechtJRetal 2013ASCOAbstractLBA4001 TRIO 013