设备管理_注射剂生产设备概述

注射剂生产设备 第八章 学习目标 知识目标 熟悉注射剂的概念及特点 熟悉注射剂相关的基本理论知识 能力目标 能操作注射剂的常见设备 会进行设备清洁 维护保养 熟悉注射剂设备的基本构件和工作原理 第二节水针剂生产设备 按照水针剂生产工艺的需要 其生产设备包括以下几个部分 1 配液过滤设备2 安瓿灭菌干燥设备3 安瓿洗涤设备4 灌封设备5 灭菌检漏设备6 灯检设备7 安瓿印字包装设备 安瓿洗 烘 灌封联动生产线 第二节水针剂生产设备 二 安瓿的洗涤设备 1 喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机 甩水机 蒸煮箱 水过滤器及水泵等机件组成喷淋机主要由传送带 淋水喷嘴及水循环系统三部分组成 如图所示 安瓿喷淋机1 链带2 水箱3 尼龙网4 多孔喷头5 安瓿盘6 链轮 生产效率高 设备简单 曾被广为采用 缺点有占用场地大 耗水量多 且不能确保每支安瓿淋洗效果 个别瓶子因受水量小而导致冲洗不充分 第二节水针剂生产设备 图4 13安瓿喷淋机l 电机 2 安瓿盘 3 淋水喷嘴 4 进水管 5 传送带 6 集水箱 7 泵 8 过滤器 第二节水针剂生产设备 安瓿甩水机 主要由外壳 离心架框 固定杆 不锈钢丝网罩盘 机架 电机及传动机件组成 机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干 图4 14安瓿甩水机1 安瓿 2 固定杆 3 铝盘 4 离心架框 5 丝网罩盘 6 刹车踏板 7 电机 8 机架 9 外壳 10 皮带 11 出水口 第二节水针剂生产设备 喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程 安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min 趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机 喷淋 蒸煮消毒 甩水 如此反复洗涤2 3次即可达到清洗要求 喷淋机 蒸煮消毒 甩水机 安瓿 喷淋式洗瓶机组生产效率较高 5ml以下小安瓿洗涤效果好 缺点 洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量 此外本机组体积庞大 占地面积多 耗水量大 第二节水针剂生产设备 第二节水针剂生产设备 2 气水喷射式安瓿洗瓶机组 由供水系统 压缩空气及其过滤系统 洗瓶机等三大部分组成 利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气 通过喷嘴交替喷射安瓿内外部 将安瓿喷洗干净 第二节水针剂生产设备 气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图 1 安瓿 2 针头 3 喷气阀 4 喷水阀 5 偏心轮 6 脚踏板 7 压缩空气进口 8 木炭层 9 双层涤纶袋滤器 10 水罐 11 双层涤纶袋滤器 12 瓷环层 13 洗气罐 第二节水针剂生产设备 3 超声波安瓿洗瓶机 原理 浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下 使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种 空化 作用 将安瓿内外表面的污垢冲击剥落 从而达到清洗的目的 空化 是指在超声波作用下 在液体内部所产生的无数的微气泡 空穴 并伴随局部高温 高压 放电 发光 发声现象 微气泡不断产生与湮灭 空化 不息 空化 作用所产生的搅动 冲击 扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗 第二节水针剂生产设备 18工位连续回转超声波洗瓶原理图1 引瓶 2 注循环水 3 4 5 6 7 超声清洗 8 9 空位 10 11 12 循环水冲洗 13 吹气排水 14 注新蒸馏水 15 16 吹净化气 17 空位 18 吹气送瓶 A B C D 过滤器 E 循环泵 F 吹除玻璃屑 G 溢流回收 第二节水针剂生产设备 超声波安瓿洗瓶机工作原理 1 推瓶器2 引瓶器3 水箱4 针管5 超声波6 瓶底座7 液位8 吹气9 冲循环水10 冲注射水11 注饮用水 第二节水针剂生产设备 三 安瓿干燥灭菌设备 安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体 尘埃及杂质粒子 还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性 达到杀灭细菌和热原的目的 也可使安瓿进行干燥 常用的有远红外隧道式烘箱和电热隧道灭菌烘箱 所用能源有蒸汽 煤气及电热等 第二节水针剂生产设备 1 远红外隧道式烘箱 远红外线是指波长大于5 6 m的红外线 它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上的 不需要其他介质的传递 所以加热快 热损小 能迅速实现干燥灭菌 隧道式远红外烘箱是由远红外发生器 传送带和保温排气罩组成 如图所示 第二节水针剂生产设备 图4 17远红外隧道烘箱结构图l 排风管 2 罩壳 3 远红外发生器 4 盘装安瓿 5 传送链 6 煤气管 7 通风板 8 喷射器 9 铁铬铝网 第二节水针剂生产设备 隧道加热分预热段 中间段及降温段三段 预热段内安瓿由室温升至100 左右 大部分水分在这里蒸发 中间段为高温干燥灭菌区 温度达300 450 残余水分进一步蒸干 细菌及热原被杀灭 降温区是由高温降至100 左右 而后安瓿离开隧道 在隧道顶部设有强制抽风系统 以便及时将湿热气排出 隧道上方的罩壳上部应保持5 20Pa的负压 以保证远红外发生器的燃烧稳定 第二节水针剂生产设备 1 中效过滤器 2 风机 3 高效过滤器 4 隔热层 5 电热石英管 6 水平网带 7 排风 2 电热隧道灭菌烘箱 第二节水针剂生产设备 结构说明 瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用传送带送进烘箱 隧道加热分三段 预热段 灭菌段及降温段 预热段内安瓶由室温升至100 左右 大部分水分在这里蒸发 灭菌段为高温干燥灭菌区 温度达300 450 残余水分进一步蒸干 细菌及热原被杀灭 降温区是由高温降至100 左右 层流的作用是形成垂直气流空气幕 一则保证隧道的进 出口与外部污染的隔离 二则保证出口处安瓶的冷却降温 外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求 通过风机的无级调速来保持气流速度在0 35 0 6m s 第二节水针剂生产设备 四 安瓿灌封设备 将过滤洁净的药液定量地灌注到经过清洗 干燥及灭菌处理的安瓿内 并加以封口的过程称为灌封 对于易氧化的药品 在灌装药液时 充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气 目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机 共有三种 1 2ml安瓿灌封机 5 10ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机 现以应用最多的LAG 2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析 主要执行机构 送瓶机构 灌装机构及封口机构 第二节水针剂生产设备 第二节水针剂生产设备 1 送瓶机构 移瓶齿板完成托瓶 移瓶 放瓶 LAG 2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1 进瓶斗 2 安瓿 3 固定齿板 4 出瓶斗 5 偏心轴 6 移瓶齿板 7 梅花盘 第二节水针剂生产设备 工作原理 固定齿板有上 下两条 安瓿上 下两端恰好被搁置其上并与水平保持45 倾角 以便灌注药液 移瓶齿板也有上 下两条 与固定齿板等距地装置在其内侧 齿形为椭圆形 以防在送瓶过程中将瓶撞碎 固定齿板 移瓶齿板 当偏心轴带动移瓶齿板运动时 先将安瓿从固定齿板上托起 然后越过其齿顶 将安瓿移过2个齿距 偏心轴每转一周 安瓿右移2个齿距 依次经过灌药和封口二个工位 最后将安瓿送入出瓶斗 第二节水针剂生产设备 凸轮一杠杆机构 注射灌液机构 缺瓶止灌机构 LAG1 2安瓿拉丝灌封机灌装机构的结构示意图 该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成 2 灌装机构 第二节水针剂生产设备 3 拉丝封口机构 安瓿拉丝封口机构由压瓶 加热和拉丝三个机构组成 拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭 按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭 后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭 气动拉丝机构的结构简单 造价低 维修方便 但噪声大并有排气污染等缺点 机械拉丝机构结构复杂 制造精度要求高 但它无污染 噪声低 适用于无气源的场所 现以LAG1 2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构为例 第二节水针剂生产设备 安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意图 1 拉丝钳 2 喷嘴 3 安瓿 4 压瓶滚轮 5 摆杆 6 压瓶凸轮 7 拉簧 8 蜗轮蜗杆箱 9 钳座 10 凸轮 11 气阀 拉丝 加热 压瓶 第二节水针剂生产设备 封口过程 安瓿到达封口工位 被压瓶滚轮压住不能移动 但安瓿绕自身轴线转动 高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态 同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头 然后上移拉成丝头 当拉丝钳上升到一定位置时 钳口再次启闭二次 拉断丝头 注意 拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制 加热火焰由煤气 氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得 火焰温度约1400 左右 第二节水针剂生产设备 1 9 钳爪 2 8 连杆 3 7 销轴 4 弹簧 5 气缸 6 机架 10 安瓿丝颈 当气缸活塞杆向前时 钳爪张开 气缸活塞杆往后时 钳爪闭合 气动拉丝钳结构示意图 第二节水针剂生产设备 4 安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施 1 冲液和束液冲液是指在灌注药液过程中 药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外 束液是指在灌注药液结束时 因灌注系统 束液 不好 针尖上留有剩余的液滴 冲液和束液产生的原因不同 都会造成药液的浪费和污染 灌封容量不准 封口焦头 封口不良 瓶口破裂等弊端 第二节水针剂生产设备 解决冲液的措施 将注液针头出口端制成三角形开口 调节注液针头进入安瓿的位置使其恰到好处 改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计 使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短 从而使针头出液先急后缓 减缓冲液 解决束液的措施 改进灌液凸轮的轮廓设计 使其在注液结束时返回行程缩短 速度快 设计使用毛细孔的单向玻璃阀 使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用 在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹 靠乳胶导管的弹性作用控制束液 第二节水针剂生产设备 2 常见的封口问题 焦头产生焦头的主要原因是 灌注太猛 药液溅到安瓿内壁 针头回药慢 针头挂有液滴且针头不正 针头碰安瓿内壁 瓶口粗细不匀 碰到针头 灌注与针头行程未配合好 针头升降不灵 火焰进入安瓿瓶内等 解决焦头的主要措施 调换针筒或针头 选用合格的安瓿 调整修理针头升降机构 强化操作规范 泡头产生泡头的主要原因是 火焰太大而药液挥发 预热火头太高 主火头摆动角度不当 安瓿压脚未压妥 使瓶子上爬 钳子太低造成钳去玻璃太多 解决泡头的主要措施 调小火焰 钳子调高 适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1 2 间 第二节水针剂生产设备 常见的封口问题 平头产生平头 亦称瘪头 的主要原因是 瓶口有水迹或药迹 拉丝后因瓶口液体挥发 压力减少 外界压力大而瓶口倒吸形成平头 解决平头的主要措施 调节针头位置和大小 不使药液外冲 调节退火火焰 不使已圆口瓶口重熔 尖头产生尖头的主要原因是 预热火焰 加热火焰太大 使拉丝时丝头过长 火焰喷嘴离瓶口过远 使加热温度太低 压缩空气压力太大 造成火力过急 以致温度低于玻璃软化点 解决尖头的主要措施 调小煤气量 调节中层火头 对准瓶口离瓶3 4mm 调小空气量 第二节水针剂生产设备 封口火焰的调节是封口好坏的首要条件 封口温度一般在1400 由煤气和氧气压力控制 煤气压力大于0 98kPa 氧气压力为0 02 0 05MPa 火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm 生产中拉丝火头前部还有预热火焰 当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后 再移入拉丝火焰熔化拉丝 第二节水针剂生产设备 五 安瓿洗烘灌封联动机组 联动机组由安瓿超声波清洗机 烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成 集安瓿以洗涤 烘干灭菌 灌封于一体 设备紧凑 生产能力高 符合GMP要求 产品质量高等优点 联动机组工艺流程为 安瓿上料 喷淋水 超声波洗涤 第一次冲循环水 第二次冲循环水 压缩空气吹干 冲注射用水 三次吹压缩空气 预热 高温灭菌 冷却 螺杆分离进瓶 前充气 灌药 后充气 预热 拉丝封口 计数 出成品 第二节水针剂生产设备 图4 23安瓿洗 烘 灌封联动机工作原理图1 水加热器 2 超声波换能器 3 喷淋水 4 冲水 气喷嘴 5 转鼓 6 预热器 7 10 风机 8 高温灭菌区 9 高效过滤器 11 冷却区 12 不等距螺杆分离 13 洁净层流罩 14 充气灌药工位 15 拉丝封口工位 16 成品出口 第二节水针剂生产设备 六 安瓿灭菌设备 对灌封后的安瓿必须进行高温灭菌 以杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的细菌 一般为双扉式灭菌柜 下图所示的高温灭菌箱是针剂厂用的一种灭菌柜 第二节水针剂生产设备 该灭菌柜有三个功能 1 高温灭菌 2 色水检漏灭菌后的热安瓿遇到有色的冷水后 瓶内产生真空 若安瓿封口不好 色水便进入安瓿内 便于检查剔除 色水的进入用真空气吸法或水泵压送法 3 冲洗色迹 第二节水针剂生产设备 七 安瓿异物检查设备 1 人工灯检国内厂家基本上采用人工目测法检查安瓿的澄明度 GMP规定 一个灯检室只能检查一个品种的安瓿 检查时采用40W的日光灯作光源 并用挡板遮挡以避免光线直射入眼内 背景为白色或黑色 使其具有明显对比度 安瓿距光源约200mm处 轻轻转动安瓿 目测药液内有无微粒 缺点 劳动强度大 检出效果差异较大 第二节水针剂生产设备 2 光电检测 作用原理一般均是采用将待测安瓿高速旋转随后突然停止的方法通过光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别 从而达到检出异物的目的 光电检出系统有以下两种方法 散射光法 利用安瓿内动态异物产生散射光线的原理检出异物 透射光法 利用安瓿动态异物遮掩光线产生投影的原理检出异物 重庆制药机械厂生产的安瓿澄明度光电自动检查仪 其工作原理是 借助随机高速转动的待测安瓿 使安瓿中异物微粒在药液中随之不停转动 在狭缝光束照射下产生变动的散射光或投影 并由光电系统检出 该仪器能自动将含有异物的不合格安瓿剔除 由于安瓿中的静态异物 气泡所产生的散射光与药液中动态异物所产生的散射光不同 从不同的电信号中将不合格安瓿检出 第二节水针剂生产设备 1 输瓶盘 2 拨瓶盘 3 合格贮瓶盘 4 不合格贮瓶盘 5 顶瓶 6 转瓶 7 异物检查 8 空瓶 液量过少检查 安瓿澄明度检查工位示意图 第二节水针剂生产设备 主要工作过程 第三工位异物检查 安瓿瓶停止转动 瓶内药液仍高速运动 光源从瓶底部透射药液 检测头接收药液中异物产生的散射光或投影 然后向微机输出检测信号检测原理如图4 27所示