乳腺癌辅助化疗进展.ppt

乳腺癌辅助化疗进展 全球乳腺癌发病概况 乳腺癌 是全世界最常见的女性肿瘤2002年 全球约1 151 298新发乳腺癌病例被确诊 410 712人死于乳腺癌 每小时因乳腺癌死亡48人 中国乳腺癌发病概况 每年约有20多万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率 18 7 100 000 死亡率 5 5 100 000发病率 城市 农村高发年龄段 45 50岁 京津沪乳腺癌发病率增长趋势 每100 000人 李连弟 饶克勤 中国市 县恶性肿瘤的发病与死亡 北京 中国医药科技出版社 2001 26 乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位首都医药2005 7 36 8 近15年来乳腺癌发病率上升死亡率下降 死亡率下降的原因 早期诊断综合治疗 各期乳腺癌治疗原则 I期 手术治疗 改良根治或保乳手术 目前趋向保乳 放疗 对高危病人可考虑术后化疗II期 先手术 术后化疗 选择性放疗 III期 一般先行化疗 然后手术 术后化 放疗 以上各期病人 如果受体阳性 则在化放疗结束后给予内分泌治疗IV期 采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗 淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素 患者年龄1cm核分级为III级脉管瘤栓ER阴性HER 2过度表达 淋巴结阳性乳腺癌 一般应考虑术后辅助化疗对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定 联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 1998 352 930 942 化疗药物与方案的选择 乳腺癌辅助化疗进展 1960 s1970 s1980 s1990 s20002002 手术 CMF1 蒽环类药物AC2 CAF3 FEC4 Dose5 6 CEF1207 15FEC1008EC9 Meta analysis12 紫杉类药物10 11 13 DI14Sequene生物治疗 1Bonadonna19762B 15 B 231990 20003SECSG19944Coombes1996 5Bonadonna19956Wood19947MA 0519988FASG2001 9Belgium200110CALGB200011B 28200012EBCTCG1998 2000 13TACvsFAC14CALGB974115MA 0510years CMF方案中位随访28 5年的结果 左图 单独手术 179例 与CMF方案 207例 的无复发生存曲线 多变量分析 风险比0 71 95 CI0 56 0 91 P 0 005 右图 总生存曲线 风险比0 79 0 63 0 98 P 0 04 淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果 左图 单纯手术 45例 与CMF IV 方案 45例 的无复发生存曲线 风险比0 65 95 CI0 47 0 90 P 0 009 右图 总生存率 风险比0 65 0 47 0 92 P 0 01 CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位 确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验 研究方案结果NSABP15 BCMF 6 CA 4CA CMFNCIofCanadaCEF 6 CMF 6CEF优于CMFSWOGCAF 6 CMF 6CAF优于CMF 蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石 评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机临床试验 5年DFS和OS 比较ArmI和ArmII 含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌 特别是受体阴性患者的疗效 含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌 特别是1 3个淋巴结阳性患者的疗效 剂量密集方案动摇了 对淋巴结阳性的乳腺癌病人 术后辅助化疗应采用每3周为一个周期 的传统观点 Dr Piccart Her 2 Her 2是一种原癌基因 该基因与乳腺癌细胞增殖有关 约25 30 的乳腺癌Her 2过度表达 Her 2的过度表达的乳腺癌患者生存期短 预后差 成为乳腺癌治疗的理想靶点 HER2状态 预示肿瘤对治疗的反应 HER2HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子HER2是有别于肿瘤大小 淋巴结及激素受体外的重要预后因子 HER2状态 预示肿瘤对治疗的反应 内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药CMF方案HER2阳性患者相对耐药蒽环类对蒽环类相对敏感紫杉类药物相对敏感 累计生存率 RossJS FletcherJA StemCells1998 16 413 428 HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短 淋巴结阴性 SeshadriRetal JClinOncol1993 11 1936 42 0122436486072 淋巴结阳性 HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标 HER2状态 HER2阳性 高风险 HER2阴性 淋巴结阳性 淋巴结阴性 中风险 淋巴结阴性 低风险 赫赛汀 曲妥珠单抗 人源化抗HER2单克隆抗体 高度亲和性 Kd 0 1nM 和特异性95 人源化 5 鼠抗 显著降低免疫原性 HAMA 全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体 为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望 Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1 的人体球蛋白 Killercell Macrophage Fcreceptor Herceptin 作用机制 赫赛汀 为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段 1992 1995赫赛汀 单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995 1998FAD批准赫赛汀 与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001 2002完成中国注册临床 赫赛汀 二 三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀 一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2006年欧盟批准赫赛汀 用于早期乳腺癌辅助治疗 欧洲上市 美国上市 PhaseIII PhaseII PhaseI muMAb4D5 HER2cloned 2000 1998 1995 1993 1992 1990 1985 2002 中国上市 2004 MBC新适应症 2006 辅助治疗 适合中国国情的HER2检测推荐 CISH FISH 3 0 1 2 IHC CISH FISH重新检测 赫赛汀 治疗 赫赛汀 治疗 赫赛汀 治疗 IHC 免疫组织化学法CISH 显色原位杂交法FISH 荧光原位杂交法 肿瘤标本 石蜡包埋 H0648gSlamon AC赫赛汀 AC紫杉醇赫赛汀 紫杉醇 M77001Marty 证实赫赛汀 提供最佳的生存优势两个关键性临床 多西紫杉醇赫赛汀 多西紫杉醇 n 469 n 188 AC 环磷酰胺 表阿霉素 1 00 80 60 40 20 时间 月 05101520253035404550 18月 25月 生存概率 40 赫赛汀 紫杉醇紫杉醇 赫赛汀 一线联合紫杉醇生存优势显著 H0648g 7个月 生存期 SlamonDetal NEnglJMed2001 344 783 92 Extraetal EurJCancer 2004 2 125 1 0 生存概率 36 P 0 0325 8 5个月 22 7月 31 2月 赫赛汀 多西紫杉醇多西紫杉醇 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 赫赛汀 一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 时间 月 化疗方案 有效率 TTP 月 生存期 月 紫杉醇 17 3 0 18 赫赛汀 紫杉醇1 2 49 7 1 25 赫赛汀 二线 三线治疗 18 3 3 16 4 35 3 5 24 4 赫赛汀 一线单药治疗4 HER2阳性转移性乳腺癌 越早使用赫赛汀 获益越多 多西紫杉醇 34 5 7 22 7 赫赛汀 多西紫杉醇3 61 10 6 31 2 1Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 2BaselgaJ Oncology 2001 61 Suppl 2 14 21 3Extraetal EurJCancer 2004 2 125 Abstract2394VogelC etal JClinOncol2002 20 719 26 赫赛汀 辅助治疗突破性的临床数据 相关复发风险降低 0 10 20 30 40 22 42 46 31 CEFvsCMFLevine2005 AC TvsACHenderson2003 化疗 赫赛汀vs化疗Piccart2005 三苯氧胺vs对照组Fisher2004 DACvsFACMartin2005 28 HER2 HER2 化疗 赫赛汀vs化疗Romond2005 50 52 HER2 2005ASCO 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation 1yeartrastuzumab Observation 0 No atrisk 赫赛汀 辅助治疗HERA研究无进展生存时间 ITT Events HR 95 CI pvalue 0 64 0 54 0 76 0 0001 3 yearDFS 80 6 74 3 218 321 6 3 HERA研究DFS风险 ITT 观察组和赫赛汀 一年治疗组 Monthssincerandomisation 1703 1627 1498 1190 794 407 146 100 80 60 40 20 0 Patients Monthsfromrandomisation Observation No atrisk 1698 1608 1453 1097 711 366 139 赫赛汀 辅助治疗HERA研究总生存时间 ITT 1yeartrastuzumab Events HR 95 CI pvalue 0 66 0 47 0 91 0 0115 3 yearOS 92 4 89 7 0 59 90 MedianFU2yrs 2 7 赫赛汀 辅助治疗北美临床N9831 B31无进展生存时间 随机分组后年 RomondetalNEnglJMed2005 353 1673 1684 87 85 67 75 HR 0 48 p 0 0001 100 90 80 70 60 50 0 1 2 3 4 5 2 yearmedianfollow up ACPH n Events