原发性血小板增多症答疑解惑(第一版)

高板解惑V1.0前 言原发性血小板增多症，当从医生口中听到这个诊断的时候，我相信绝大部分病友是充满疑惑的。这是什么病？危险吗？能治好吗？怎么治？一大堆的问题涌上来。虽然我是医生，但对于内科教材上只有不到一页篇幅，年发病率大概只有十万分之一的疾病，几乎是没有认识的。罕见血液病，对于绝大多数非血液专科医生来说，属于上课的时候老师不讲，备考的时候自己不看（因为不考），工作中几乎不会遇见的情况。所以当我得知母亲诊断为原发性血小板增多症（按病友们的口头禅，以下简称“高板”）时，完全是一头雾水的。与大部分病友相似，我对这个疾病的认识也经历了迷茫、痛苦、焦虑，然后自己通过各种途径去学习关于疾病的诊断、治疗、预后、并发症防治等信息。直到对这个病有一个清晰完整的了解后，才对疾病有了理性的认识。进入QQ的各个高板讨论群，看到很多病友讨论关于这个病的种种，部分有一定医学基础的病友或者久病成医的朋友，对高板有一个较为正确的认识。而大部分病友，都处在迷茫中，充满了担忧，对高板有一些错误的认识，甚至病急乱投医。作为医生，更作为高板患者的儿子，对此深感心痛，总希望能给大家一点小小的帮助，偶尔在网上和一些病友交流，也与几个病友建立了长期的联系。但仍然深感这种方式的不足，有限的精力难以一一回答病友们的问题，于是有了写一本高板知识小册子的想法。把这个想法发布在群里，没想到收到了大家热烈的回应。原本想着大量的资料都已经看过，国内外关于高板的知识都已经了解，半个月就能整理出来的。但下笔后才发现很多问题要清晰、准确、通俗的表述好并非易事，不少数据需要精确考证，因此又重新翻看各种国内外资料，逐一整理、做笔记，加上平时工作繁忙吧（其实是深受拖延症的毒害，呵呵），进展缓慢，不知不觉已经2个多月才勉强完成。可能使部分病友等着急了，在此表示歉意。另外一点说明，本资料仅为根据专业文献整理后，个人理解基础上的说明和建议，疾病的治疗请病友们根据自己的实际情况作出选择，如有疑问，请及时联系专业的血液科医生，本人对疾病发展过程中出现的风险概不负责。对于任何不同观点，欢迎和我交流，但不接受无端指责。第一次写此类科普，经验不足，难以在专业术语和通俗易懂间做出生动的表述，望大家理解，加之水平有限，如有纰漏错误，更请大家不吝指出。感谢QQ网友柠檬、唐唐我俩的、自由飞翔、好运平安、情深深、琴、香茗、莉莉、绿野仙踪、Ibelievess等朋友的提出的问题，更感谢板姨（似乎大部分时候是板姨父在线）给出的宝贵建议。如果觉得本书对病友们多少有点帮助，也请您帮我推荐给身边的病友。最后，祝大家身体健康！2016年5月31日凌晨 于北京目 录前 言1基础篇 正确认识血液和高板5血液包含哪些成分？5血液中各种细胞是从哪来的？6如何读懂血常规化验单？7什么是骨髓增殖性肿瘤？8什么是血小板增多症？分为哪几类？有什么区别？8如何正确诊断原发性血小板增多症？需要哪些检查？9原发性血小板增多症有哪些症状？10基因突变对原发性血小板增多症的影响？10如何解读基因检测报告？11原发性血小板增多症患者，血小板控制在什么范围比较安全？11为什么原发性血小板增多症患者既容易出血，又容易形成血栓？12原发性血小板增多症常见的并发症有哪些？12如何预防并发症？13原发性血小板增多症可以转化成哪些疾病？几率是多少？13有没有办法阻止原发性血小板增多症疾病的转化？13高板为什么会伴有肝脏、脾脏肿大，如何治疗？13原发性血小板增多症的患者为什么不能行脾切除手术？14有的医生说原发性血小板增多症患者只能活15年，对吗？14原发性血小板增多症会遗传给下一代吗？14原发性血小板增多症与环境污染有关吗？15群里唯独没有西藏的病友，这和西藏的高原环境有关系吗？15治疗篇 药物特性和个性化治疗方案18原发性血小板增多症能不能彻底治愈？18常用的治疗原发性血小板增多症的方法有哪些？18羟基脲如何使用？18羟基脲有哪些不良反应？如何应对不良反应？19为什么羟基脲说明书上没有写明可以用来治疗高板？20除羟基脲外，常用的化疗药物有哪些？各有何特点？20阿那格雷如何使用？20阿那格雷常见的不良反应有哪些？如何处理？21干扰素如何使用？21干扰素的常见不良反应有哪些？如何处理？22不同类型的干扰素有什么区别？22如何正确使用抗凝药物？22各种降低血小板的药物可以同时使用吗？23更换降低血小板的药物时应注意什么？23如何针对自己的情况，选择最优化的治疗方案？23中医在治疗原发性高板中的作用？24食疗对原发性血小板增多症患者有效吗？25在整个治疗原发性血小板增多症过程中需要注意哪些问题？25怎样看待不同医生给出的不同的治疗方案？25高板患者的红细胞，血红蛋白偏低有什么危害？怎么治疗？26板高患者有时白细胞较高或很高，有什么危害？怎么办？27慢性粒细胞白血病怎么治疗？27骨髓纤维化怎么治疗？27为什么很多药品国内都没有，而且价格昂贵？28进阶篇 特殊情况的处理29原发性血小板增多症患者能否接受手术治疗？术前要注意什么？29原发性血小板增多患者怎样安全的生下宝宝？29儿童患有原发性血小板增多症后怎样治疗？30处理老年人的原发性血小板增多症要特别注意什么？30原发性血小板增多症出现急性栓塞、出血后如何正确紧急处理？30长期服用羟基脲导致指甲变黑，甚至手足溃烂怎么办？30参 考 文 献31后 记33基础篇 正确认识血液和高板 血液包含哪些成分？血液由血浆和血细胞两大部分组成，血浆的体积占血液的一半以上，血浆里除了有大量的水分以外，还有各种蛋白质（包括白蛋白、球蛋白、蛋白原等）、盐分（钠、钙、钾、镁等）、激素、凝血因子、代谢废物等等。血细胞包括红细胞、白细胞、血小板三大类。红细胞形状像个厚厚的盘子，它的体积最小，但数量最多，是血液中最主要的成分。负责运输氧气和各类营养物质到各个器官、然后把各个器官产生的代谢产物运走（每一个红细胞就相当于一辆卡车，将胃肠道吸收的营养、肺部的氧气运送到需要的地方，并带走那里的垃圾）。红细胞中有一种重要的成分，叫血红蛋白，是专门运送氧气的。血红蛋白的高低，一定程度上可以反应红细胞的质量。红细胞的平均寿命是120天，也就是说每天人体有不到1%的红细胞更新。白细胞又可以细分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等不同种类。一般体积比较大，总数较少，大部分时候是球形，但可以变为各种不规则形状。不管哪种白细胞，它最主要的作用都是消灭体内对人体有害的物质，保卫机体健康。白细胞相当于身体的警察、军队和城管，平时没事时就在到处巡逻。不同类型的白细胞的功能不同，有的负责识别坏人，有的负责消灭病毒，有的负责消灭细菌；不同白细胞消灭坏人的方式也不同，有的是把坏蛋吃进自己肚子里然后杀死，有的是与敌人同归于尽，有的是分泌抗体毒死敌人。另外，人体的脾脏等器官中还储存着大量白细胞，相当于一个兵营，一旦大量异物入侵，外周血中的白细胞不够用，就会从脾脏中派出大量备用的白细胞加入战斗。这就是红细胞、血小板的变化都比较缓慢，而白细胞可以突然成倍升高的原因。血小板为球形或不规则形，体积最小，数量多于白细胞而小于红细胞。血小板最主要的作用就是参与止血。血小板就相当于管道工，水管不破的时候基本没事，一旦发生出血，他们就手挽手的用身体堵住破口，修补血管。脾脏中也储存着一定数量的血小板，血小板的生存周期大约7-14天，也就是说每天大约有1/10的血小板更新，这个速度可比红细胞快得多。图中红色的就是红细胞、黄色的是白细胞、蓝色的是血小板。 血液中各种细胞是从哪来的？骨髓中有一种细胞叫做造血干细胞，它有分化为血液中各种细胞的能力，可以说血液中的红细胞、白细胞、血小板都是它的徒子徒孙。干细胞接受不同细胞因子的刺激，会往不同的方向分化，正常情况下，干细胞分化为各种细胞的比例都是相对稳定的。一旦这种比例失调并出现不可逆转的情况，就会导致各种血液疾病。造血干细胞分化为原始巨核细胞后，进一步变为成熟巨核细胞，从成熟巨核细胞上脱落下来的小碎片就是血小板，因此血小板严格来说不是完整的细胞，它没有细胞核，仅仅是一种细胞碎片。每一个巨核细胞平均可以产生2000块细胞碎片，也就是2000个血小板，正常人体有大约1200亿个血小板。如果脱落小碎片的巨核细胞生成太多，就会导致形成血小板增高。 如何读懂血常规化验单？血常规是医院最常进行的血化验检查，从血常规中我们能清楚的了解血液中各种细胞的数量、比例、大小等信息。上图是血常规包括的一些检查项目，绿色方框内是各类白细胞的数量，蓝色方框是与其对应的各类白细胞占白细胞总数的百分比。例如：（1白细胞数）（2中性粒细胞%）=（7中性粒细胞数），即6.567.8%=4.4。其它项以此类推。红框中12是每升血液中红细胞的数量，13是红细胞中血红蛋白的含量，代表了红细胞运输氧气的能力，这两个也是血常规的重要指标。紫色的方框是关于血小板的常规数值：19血小板总数是衡量血小板高低的指标，正常值为100-300109/L（为了表述方便，以后都省略109/L这个单位，相信大家都懂的），正常人血小板每天有6%10%的波动，剧烈运动和饱餐后升高，月经期偏低，晚期妊娠偏高，新生儿3个月后才达正常人水平。20平均血小板体积是指每个血小板的平均体积，单位为费升，1费升=1立方微米=十亿分之一升。21血小板比容（也叫血小板压积）是指所有血小板体积（=19血小板总数20平均血小板体积）在血液中所占体积的百分比。比容高最常见于血小板数量增多，也可能是由于单个血小板体积增大。反之亦然。22血小板分布宽度，表示各个血小板体积大小的差异。健康的血小板往往大小均匀，病态的血小板容易大小不一。 什么是骨髓增殖性肿瘤？肿瘤，最简单的理解就是细胞过度增殖的意思。健康的细胞就像一个正常人，细胞有新陈代谢，人有生老病死。正常细胞的分裂是有度的，比如皮肤割了个口子，表皮细胞会分裂，缺损修复后分裂就停止了。而肿瘤母细胞就像一个自己永远不死、还不停生孩子的坏蛋，它生孩子（分裂）速度越快，生下的孩子越坏（对周围组织的破坏越强），肿瘤的恶性程度就越高。骨髓增殖性肿瘤是指骨髓中粒细胞、红细胞、（产生血小板的）巨核细胞其中的一种或多种，出现了过度的增殖。所以骨髓增殖性肿瘤主要包括真性红细胞增多症（简称真红/PV）、原发性血小板增多症（简称高板/ET）、原发性骨髓纤维化（简称骨纤/MF）和慢性粒细胞白血病（简称慢粒/CML）四类。因为这四种疾病的病变进程都相对缓慢，恶性程度都比较低，就算不进行治疗，短时间内也不会危及生命。所以最初医学界没有将他们划入肿瘤行列，而是叫做骨髓增殖性疾病，但随着医学的进步，对这些疾病认识的加深，发现它们确实属于肿瘤。 什么是血小板增多症？分为哪几类？有什么区别？只要血小板计数超过了正常参考值，都叫做血小板增多症。血小板增高可分为一过性，继发性，原发性，遗传性等等。慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，急性化脓性感染，急性大出血，急性血管内溶血和脾切除后等都可能引起血小板的增高。一过性血小板增多症为短暂的血小板计数增高的反应性现象，主要见于急性出血、急性感染、外科手术或其他创伤后的恢复期，一旦病原消除，血小板计数迅速恢复正常。急性出血后血小板升高，是机体对限制进一步出血的一种生理性保护反应，短期内即可恢复正常。凡是其它疾病或原因导致的血小板增高，都属于继发性血小板增多症。只要没有其它刺激因素，巨核细胞自发性的增多，直接导致的血小板增多症，才是原发性血小板增多症（后文中我们讲的高板，也都特指原发性）。遗传性血小板增多症非常罕见，在此也不做讨论。原发性和继发性的比较鉴别点原发性继发性病因不明有病期持续性多为暂时性血小板计数常800109/L常600109/L脾肿大80%肿大无血小板形态功能常异常一般正常出血时间常延长正常白细胞计数增多一般正常血栓和出血常见少见 如何正确诊断原发性血小板增多症？需要哪些检查？高板在人群中每年发病率（0.62.5）/106，也就是说每年大概10万个人中有1个发病，发病高峰年龄为5060岁，第二个发病高峰在30岁左右，无明显性别差异，可发生在儿童，但不常见。因为高板发病率很低，容易与其它疾病混淆，所以正确的诊断就显得更为重要，正确的诊断是后续有效治疗的前提，据统计，即使在欧洲，某研究组织回顾分析1104例当做高板治疗的患者，只有891例严格符合WHO的诊断标准。也就是说，欧洲的诊断正确率只有80%左右。对高板的诊断，不同医学组织间诊断标准存在一定的差异。美国血液学会（ASH）诊断标准：A1：血小板计数600109/L，持续至少两个月。A2：获得性的JAK2V617F点突变。B1：排除反应性血小板增多症，例如正常的炎症指标等。B2：无铁缺乏的证据：骨髓中可染铁或平均红细胞容积（MCV）正常。B3：无真性红细胞增多症的证据：铁储备正常的情况下，红细胞容积正常，红细胞比积（HCT）正常（Hb185g/L男，165g/L女）。B4：无慢性白血病的证据：无Ph染色体或BCR/ABL融合基因。B5：无骨髓纤维化的证据：无胶原纤维化或2级的网状纤维化（04级分级）。B6：无骨髓增生异常综合征的证据：无明显增生不良的现象，无MDS相关的细胞遗传学异常。符合A1、A2和B3B6为JAK2V617F阳性的高板；符合A1和B1B6为JAK2V617F阴性的高板。2008年世界卫生组织（WHO）的诊断标准 同时符合4项血小板450109/L；巨核细胞增生、体大、形态成熟，没有或极少有粒系或红系增生；不符合慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤的WHO诊断标准； 证实存在JAK2V617F或其它克隆标记或没有反应性骨髓纤维化的证据。从这两个标准可以看出，原发性高板其实是一种排除性诊断。血小板增高，骨髓中有巨核细胞增生的证据是前提，但必须严格排除其它各种造血系统疾病。而要排除这些疾病，各项细胞学的检查必不可少。外周血涂片是最常进行的检查，外周血中正常的血小板为圆形、椭圆形或不规则形，直径25m。 胞质淡蓝色或淡红色，中央含细小、分布均匀的嗜天青颗粒。在涂片中呈散在、小丛、成堆分布。高板血涂片最明显的异常是显著的血小板增多，血小板大小不等，可以是微小的、大的或巨大的，可见形状怪异、伪足和胞质无颗粒的血小板。除了外周血涂片中观察到的表面现象，还必须深入观察细胞的老巢（骨髓）中各类祖细胞的情况，因此骨髓活检是准确诊断所必须，骨髓活检取出一小块完整的骨髓组织（不同于骨髓穿刺，只能取到骨髓中的细胞），不但能看到骨髓中各类原始细胞的增生情况，也能看到骨髓中各种组织的比例和分布。高板骨髓活检最显著的异常是较大或特别巨大的巨核细胞明显增多，在骨髓中呈松散的簇状或散在分布，巨核细胞胞质丰富，核分叶深、分叶多，核膜平滑。JAK2V617F等基因突变方面的检查，只是作为诊断的参考指标，只要其它标准符合，不管突变阴性或阳性，都可以诊断高板。 原发性血小板增多症有哪些症状？很大一部分患者在发病初期都没有特异性的症状，最初多因鼻、牙龈和胃肠道黏膜自发性出血或者常规体检而发现。部分患者会有皮肤瘀斑和血尿，乏力、多汗、失眠、头晕、头痛、感觉异常、体重减轻等也较为常见。初诊时约50%患者脾中度肿大，15%20%患者肝肿大。 基因突变对原发性血小板增多症的影响？基因就像一部详细记录机体生物学特征的书，书上怎么写，机体就怎样工作，书上字符出现的错误就是基因突变。书上无关紧要字符的错误，或许不影响我们对书本意思的理解，同样某些非关键基因的突变，也不会导致疾病；只有发生突变的基因正好影响了机体正常调控，才会导致疾病。由此可知，突变不一定导致肿瘤（书上的字符错了不一定影响意思的表达），但肿瘤绝大多数都伴有基因的突变（意思表达错误多半是字符错误，可能是这错了，也可能是那错了，不同位置的错误就是不同类型的突变），例如某个控制细胞增殖的基因发生变异，本来有序分裂的细胞变成无限制的分裂，就会发生肿瘤。JAK基因是酪氨酸激酶活性蛋白家族之一，与细胞质内的多种细胞因子受体相连，通过受体酪氨酸激酶激活后，JAK2基因参与调控细胞内信号传导通路。JAK2介导的细胞因子信号参与调控细胞增殖、分化和抑制凋亡作用。最常见的JAK2基因突变在617位点苯丙氨酸替代缬氨酸形成JAK2 V617F突变。突变影响的祖细胞类型决定