平喘药物应用

平喘药物的临床应用 支气管哮喘是呼吸系统的常见病。其病因与遗传基因和环境因素的共同作用有关。 发病机制与变态反应（ / 型），植物神经功能异常，上皮损伤和神经末梢的裸露等有关。最终导致气道内炎症细胞浸润（气道慢性炎症）与介质的释放和气道高反应性。 传统上的治疗主要针对气道平滑肌痉挛。现代的治疗更加重视治疗气道的慢性炎症，以及相关的免疫调节机制与气道高反应性。 近 20年来，在针对哮喘的各个不同的发病环节，研究开发新的平喘药方面，做了大量的工作。其中，白三烯调节剂已经应用于临床哮喘的治疗。 防治喘息发作的药物，称为平喘药，包括下列种类： 2受体激动剂；茶碱类药物；抗胆碱能 M受体阻断剂；肾上腺糖皮质激素（简称激素）；色甘酸钠类药物；新的平喘药（如白三烯调节剂等）。 最近有学者建议将上述平喘药分成二大类 表 1 平喘药物的分类 抗炎 /控制病情药物 支气管舒张药物 1、激素 1、短效 2激动剂 2、白三烯调节剂 2、茶碱 3、色甘酸钠类 3、 M受体阻断剂 4、长效 2激动剂 5、长效茶碱类 6、其他类新型药物 一、 2受体激动剂： 2激动剂是强有力的支气管舒张剂，是缓解急性发作的症状的第一线药物，以第二代药物最常用。通过气雾剂吸入（最常用）、干粉吸入、雾化吸入或口服。 对于严重危及生命的病例，也可以注射用药。吸入 2受体激动剂起效快速（ 1-3分钟），效果确切，不良反应少，是治疗哮喘发作的首选和基本用药。仔细地指导患者正确的吸人方法是确保疗效的关键。用氧气驱动的射流雾化吸入是治疗重症哮喘的重要手段。 口服用药用于下列情况：单用吸入药物控制症状不满意；症状波动大，加用口服药物维持较稳定的血药浓度；夜间发作性哮喘，用口服长效 2受体激动剂延长作用时间。 注射用药仅用于哮喘严重发作，已出现呼吸浅弱，甚至昏迷惑呼吸心跳骤停；各多种方法均未能控制喘息症状。 长效 2激动药分类：按给药方法不同可分为两类：口服型：如班布特罗，它是特布他林的前体药。每晚口服一次，作用时间可达 24小时，特别适用于夜间哮喘。使用简便，病人顺从性好。 吸入型：福莫特罗是 2受体完全激动药。吸入给药药理作用有两大特点，起效迅速与作用时间持久。对哮喘急性发作能立时缓解症状，可按需治疗。同时可维持治疗，预防哮喘发作。沙美特罗是 2受体部分激动药。吸入给药起效缓慢，不能用作缓解症状。但作用时间持久，可用于维持治疗。沙美特罗虽与福莫特罗都是长效 2激动药，但两者支气管扩张作用有不同之处，应了解他们的不同点，才能正确应用。 长效 2激动药（ LABA）与糖皮质激素合用较单用糖皮质激素增加剂量的疗效好，能明显改善肺功能，减少其他平喘药的用量，明显减少哮喘发作次数及显著改善病人生活质量。 临床上可得到的 LABA与糖皮质激素混合的单一吸入装置有： 信必可（ Symbicort）都保：每喷含普米克 80g或 160g及福莫特罗 4.5g， 2次 /日。本制剂的特点是起效迅速，对哮喘急性发作能立时缓解症状；并有控制和预防症状发作，使用方便，病人顺从性好，是一理想的制剂。 舒利迭（ Seretide）：有两种规格：沙美特罗 50g氟替卡松 100g，与沙美特罗 50g/氟替卡松 250g。本制剂的最大缺点是起效缓慢，对哮喘急性发作不能立时缓解症状，必需同时携带吸入型速效 2激动药，以备急性发作时应用。使用不便，病人顺从性差，有时还可能错用药物。 2受体激动剂的常见副作用有肌肉震颤、心率加快、头痛、心律失常、肌肉痉挛、低钾血症等，调整合适的剂量通常可以避免不良反应。个别反应严重者要停用。 通常以静脉和口服用药不良反应多见，而吸入用药不良反应少见。 对 2受体激动剂的耐受性个体差异很大，要根据患者的病情、过去用药历史，用药后的反应等情况而调整剂量。轻症患者，过去无用药历史者或合有甲亢者，要减少用量；长期用药，尤其是常用息喘灵患者和重症患者，可适当增加剂量。 二、茶碱类药物 茶碱属于黄嘌吟类药物，为常用的平喘药物，具有舒张支气管平滑肌作用，并具有轻微的强心、利尿、扩张冠状动脉作用，此外还可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近几年研究结果还显示小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节作用。 近年的药物发展的方向是研究开发一些不良反应低的药物或制剂，如 Enprophyllime（恩丙茶碱）和茶碱缓释制剂等。缓释制剂能够明显延缓吸收的速度，降低峰值浓度，延长作用的时间和减少不良反应。通过探索不同药物对磷酸二酯酶的同功酶的作用选择性，有可能发展出更有效和低不良反应的药物。第二代 PDE4抑制剂西洛司特（ Cilomilast）片具有更强的抗炎、抗纤维化及抑制分泌作用，正在我国进行临床试验。 对于茶碱应用的适应证， Weinberger等认为茶碱可用于慢性症状性哮喘的治疗，特别是有以下 3个指征之一者： 对于使用吸入皮质类固醇有困难者，如学龄前儿 童； 患者更愿接受口服治疗者； 常规皮质类固醇吸入不能控制症状而需附加用药者。在我国大多数医院，茶碱仍为治疗慢性症状性哮喘的第一线药物，而且所用剂量较小。 与西方人相比，中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期，亦是一个因素。 急性发作的治疗：茶碱常用于单纯吸入 2受体激动剂未能理想控制症状的哮喘发作或作为严重哮喘的联合用药，但不推荐作为轻症患者的第一线治疗， 也不推荐单独应用。轻中度发作时尽可能口服用药。应急治疗可考虑静脉用药。 用氨茶碱（ 5mg/kg）加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注射时间不得少于 10分钟）继之以每小时每公斤体重 0.6-0.8mg的速度静脉点滴以维持其平喘作用。务必注意药物浓度不能过高，滴注速度不能过快，以免引起心律失常、血压下降、甚至突然死亡。 茶碱类药物的不良反应包括胃肠道症状（便秘、恶心、呕吐）、心血管系统症状（心动过速、心律紊乱、血压下降），中枢兴奋引起失眠，严重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶碱的有效血药浓度与中毒血药浓度十分接近，且个体代谢差异较大。而且，许多因素干扰茶碱的代谢。 降低茶碱代谢速度的因素包括有肝脏疾患、充血性心力衰竭、老年人、肺心病、高碳水化合物饮食或合用甲氰咪胍外、氯霉素、心得安、喹诺酮类、大环内酯类等药物。 增加茶碱代谢速度的因素包括有吸烟、妊娠、高蛋白饮食、甲亢或合用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、抗痨药等。所以不良反应的发生率相对较高。因此，应该按照患者的用药史、病情严重程度、治疗后的反应和血药监测浓度等资料，为每一个病人制定个体化的用药方案。 三、抗胆碱药： 用于平喘的抗胆碱药是指选择性阻断胆碱能 M受体而缓解气道平滑肌痉挛的药物。 其作用机制是通过阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，尚可防止吸入刺激物引起的反射性支气管 收缩，其扩张支气管的作用较 2受体激动剂弱，起效也较缓慢，但持续时间较长（ 6-8小时），不良反应少。 目前常用的药物是溴化异丙托品。轻中度患者可以用 MDI吸入，每次 25-75g，每日 3次。中重度患者，可用 0.025的水溶液 0.5-2ml/次（幼儿用 0.25-0.5ml/次），加入生理盐水 3ml中雾化吸入。常与2受体激动剂同时应用。一些旧的药物，如阿托品、 654-2等，由于气道干燥、痰液粘稠等不良反应，不再用于平喘治疗。 新的药物，通过选择性阻断 M1和 M3受体，减少对M2的影响，可进一步提高疗效。新问世的塞托溴铵 (Tiotropium)对 M1、 M3受体的选择性更强，作用异常持久，对胆碱能支气管收缩的拮抗作用可维持 3天。 对于哮喘患者，抗胆碱药的平喘效果不如 2受体激动剂，但与 2受体激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张作用增强并持续时间延长。所以，通常用于单纯吸入 2受体激动剂仍未能完全控制症状者，联合应用抗胆碱药增强疗效，尤其适用于夜间哮喘的哮喘患者。 对于慢性阻塞性肺疾病，抗胆碱药的支气管舒张作用有可能优于 2受体激动剂。抗胆碱能药与 2受体激动剂联用（如塞托溴铵加沙美特罗或福莫特罗）有协同作用，可使支气管舒张效应明显增强，尤其适用于重症哮喘和夜间哮喘，能显著改善症状和睡眠期氧合，改善肺内气体分布，降低急性发作次数。 不良反应 主要的不良反应有口咽干燥、口味改变。过量时可减少呼吸道分泌，抑制纤毛运动，有可能加重呼吸道阻塞。 四、肾上腺糖皮质激素（简称激素）： 激素系目前最有效的抗炎药物，与平喘有关的主要作用机制包括： 抑制炎症细胞迁移和活化等炎症反应过程； 抑制过敏反应； 干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯及前列腺素合成，抑制介质释放； 降低血管通透性，减少微血管渗漏； 提高 2受体的表达和抑制 M受体功能。 常用表面吸入激素的分子结构的特点是在C17（和 C16）位上加上一些基团（如丙酮基等），在第 6和第 9位加氟，能够明显增强作用效价。而在体内由于经过肝脏迅速代谢而使全身的作用明显减少。通过吸入而起到治疗气道炎症的作用，明显减少全身的不良反应。 全身性应用激素是治疗哮喘急性发作和中重度哮喘的重要药物。由于全身性应用激素的不良反应较多，所以应该掌握好应用指征。 按照病情需要选用合适的剂量和疗程，症状缓解后逐渐减量和停用，序贯应用吸入激素。 不良反应的发生与用药的持续时间、累积剂量、基础健康状况、基础疾病和有无预防不良反应的措施等因素有关。因此，合理的应用方案可以提高疗效，减少不良反应。 通常中度以上的哮喘急性发作，应该全身性应用激素，使哮喘完全缓解；同步用吸入激素（长期规律性应用），有利于顺利地逐渐减用甚至停用全身性激素，达到完全控制症状，又能减少全身激素的使用，减少不良反应的目的。 肾上腺皮质激素 (ICS)吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。借助 MDI、干粉剂或持续雾化吸入。 起效缓慢，需长期规律吸入 1周以上才开始有效，、最佳作用需要连续应用 3个月以上才能达到。因此在哮喘急性发作时应与其它平喘药（如 2激动剂、茶碱类、全身激素等）联合应用，而缓解期可以单独长期应用，预防复发。 认真地指导患者的正确的吸入方法和教育长期规律性应用的必要性，是吸入激素应用成功的关键。 无论病情轻重， ICS均可作为一线治疗药物。然而目前 ICS仍存在以下问题： 局部和全身不良反应； 重度哮喘难以完全控制； 依从性差。 另外目前已提出了联合治疗的新概念，由于 ICS联合长效 受体激动剂或其他药物（白三烯或茶碱）治疗的疗效和安全性优于单纯增加激素剂量的治疗，故联合治疗已渐成为完全控制哮喘的有效手段。 但哮喘为异质性疾病，气道炎症的不稳定性使患者症状具有发作性的临床特征，致使激素剂量难以确定。固定剂量ICS和 2受体激动剂常可能导致哮喘发作时治疗剂量不足和稳定期用药过量。 不良反应 激素常见全身性不良反应包括：类皮质醇增多症、糖尿病、高血压、肌萎缩、骨疏松、免疫功能低下、溃疡病、精神症状、眼压增加、白内障、肾上腺皮质功能低下等。而且，不适当的停药会引起症状反跳现象。 吸入常规剂量的表面激素一般无全身性不良反应，但大剂量长期应用仍有一定的全身性作用和不良反应。临床上常见的不良反应主要是局部的表现，包括口咽炎、口咽念珠菌感染、声嘶和局部刺激等。喷药后用清水漱口可减轻局部反应。 使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用 4 7天后口咽炎能自然恢复，多数无须特殊治疗。 五、白三烯调节剂 白三烯作为致哮喘的重要介质，其作用已越来越受到重视。 目前白三烯合成抑制剂及受体阻断剂被认为是临床哮喘治疗中最为有效的介质拮抗剂，它起效快、不良反应少、耐受性好、服用方便，对冷空气哮喘、阿司匹林哮喘、运动性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好疗效，可望成为哮喘治疗的一线药物。 但尚需了解哪些药物更适合于哪类哮喘，且此类药物在重症哮喘中的作用尚有待于进一步评价。 白三烯合成抑制剂可在多个环节抑制白三烯的合成。受体阻断剂在受体水平与白三烯竞争结合，使白三烯不能发挥应有的作用。现使用的合成抑制剂主要为 5-LO抑制剂。 齐留通（ Zileuton）是 5 LO的直接抑制剂，也是目前所用的 5-LO抑制剂中疗效较好的药物之一。有报道口服 800mg的单一剂量后，就可明显降低哮喘病人对冷空气的反应。 白三烯受体阻断剂主要针对 CysLT1受体，扎鲁司特（ Zafirlukast）是其代表药物之一。研究表明扎鲁司特可显著降低轻度哮喘病人对致敬原激发的反应。扎鲁司特还可减轻运动性哮喘病人运动后所致 FEV1的下降，其作用在运动后 30min内的后半部分尤为显著，这与肥大细胞的激活最早是由组胺所致，稍后由白三烯介导引起第 2次支气管平滑肌收缩相一致。 普仑司特（ Pranlukast）是相对较新的一种CysLT1受体阻断剂，给阿司匹林哮喘病人预先服用普仑司特和安慰剂，再服用安乃近 (Metamizolesodium)，普仑司特组 PD20明显增加，为安慰剂组的 10余倍。 不良反应 临床研究表明病人对药物耐受良好，除齐留通有致 ALT上升作用外，其他药物无明显不良反应，仅有一些轻度头痛、腹泻及消化不良等表现。 五、色酮类药物： 色酮类药物是以色苷酸二钠为代表，是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全