2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范

2型糖尿病的胰岛素治疗 :进展与规范 中山大学附属第一医院内分泌科 李延兵 早期强化降糖 VS 晚期强化治疗 胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用 早期胰岛素强化降糖治疗的益处 内容 急性心肌梗死后的血糖控制 早期控糖的收益：代谢记忆 心血管事件发生风险比随病程延长显著增高 VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系 Hyperglycemia + Time = Complications UKPDS: 控制血糖则可减少并发症 UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405-412 危险下降（%）-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 任一糖尿病 相关终点 微血管病变 心肌梗死 白内障 摘除术 心衰 周围血管病变 21% 37% 14% 19% 16% 43% 10年 代谢记忆： UKPDS 30年随访 1997 # in survivor cohort 2002 2007 # with final year data 2,118 磺脲类 /胰岛素 Clinic Questionaire 1,010 磺脲类 /胰岛素 880 常规治疗 Clinic Questionaire 379 常规治疗 2,79 二甲双胍 Clinic Questionaire 136 二甲双胍 Mean age 62 8 years Mortality 44%(1,852) Lost-to-follow-up 3.5%(146) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 代谢记忆： UKPDS后续随访 在随访 1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。 N Engl J Med,2008;359:1577-89 终点事件：对强化血糖控制的“记忆” After median 8.5 years post-trial follow-up 主要终点 1997 2007 任何糖尿病相关终点 RRR: P: 12% 0.029 9% 0.040 微血管病变 RRR: P: 25% 0.0099 24% 0.001 心肌梗死 RRR: P: 16% 0.052 15% 0.014 全因死亡率 RRR: P: 6% 0.44 13% 0.007 RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 降压治疗无记忆效应 The benefits of previously improved blood-pressure control were not sustained when between-group differences in blood pressure were lost. UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359. 晚期强化血糖控制未显示心血管获益 研究 名称 平均 年龄 基线HbA1c（ %） 病史（年） 强化降糖组 vs. 常规降糖组 ACCORD (n=10,251) （ 3.5年） 62 8.1 10 强化降糖治疗组全因死亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和 CHF均无显著性变化，仅非致死性心梗显著下降 ADVANCE (n=11,140) （ 5年） 66 7.2 7 复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降 VADT (n=1,791) （ 6.3年） 60 9.4 11 强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异 干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响 TIME（ years since diagnosis） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 HbA1c（%）9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 并发症的推动力量 建立代谢记忆效应 血糖“记忆效应” 的累积 早期强化降糖 VS 晚期强化治疗 胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用 早期胰岛素强化降糖治疗的益处 内容 急性心肌梗死后的血糖控制 2型糖尿病阶梯治疗模式 细胞功能与糖尿病病程 UKPDSGroup. Diabetes. 1995; 44:1249-1258 Diabetes 57:1638-1644, 2008 HOMA- B% 年 二甲双胍 饮食治疗 格列苯脲 新诊断 T2DM患者 细胞功能 - 1 0 0 0010002000300040005000600070008000胰岛素 AUC A I R0123456ln HO A M IR ln HO A M B李延兵 ,翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)： 2537-2541 Progressive loss of b-cell function is multifactorial b-cell dysfunction Hyperglycemia (“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“lipotoxicity”) Amyloid fibrillisation and deposition Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress Increased b-cell apoptosis Reduced b-cell mass Impaired Insulin secretion Impaired Proinsulin processing 新诊断 2型糖尿病患者胰岛素强化治疗 研究者 例数 年龄（岁） 体重指数（ kg/m2) 基线HbA1c (%) 治疗 方式 治疗 时间 （ d) 半年血糖缓解患者比例（ %） 1年血糖缓解比例（ %） Ilkova 13 50 26.9 11.0 CSII 14 69 Ryan 16 52 30.8 11.8 MDI 1421 44 Li （李延兵） 138 49 25 10.1 CSII 14 67 47.1 翁建平 36 49 25 9.9 CSII 14 祝方 22 46 26 10.3 CSII 14 68.2 ILKOVA H, et al. Diabetes Care, 1997; 20(9): 1353-1356. RYAN E A, et al. Diabetes Care, 2004; 27(5): 1028-1032. LI Y, et al. Diabetes Care, 2004; 27(11): 25972602. 翁建平等 .中国糖尿病杂志 ,2003; 11(1): 10-15. 祝方等 . 中国糖尿病杂志 ,2003; 11(1): 5-9. 短程 CSII对新诊断 2型糖尿病患者的作用 改善 细胞功能和胰岛素抵抗 ,改善糖尿病的自然病程 李延兵 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 138例新诊断的 2型糖尿病患者 12例原发失效 ,126例 完成试验 男性 78例 ,女性 48例 ,年龄 48.6 11.7 岁 , BMI 25.1 3.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L, PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2% 胰岛素泵治疗 2周，控制标准 FBG9.0% 强化降糖的疑虑 血糖良好控制 低血糖 依从性不佳 体重增加 疗效的争议 胰岛素及其类似物的药代动力学 起效时间（ min） 达峰时间（ h） 持续时间（ h） 短效胰岛素 常规人胰岛素 30-60 2-4 6-8 速效胰岛素类似物 15-30 0.5-1.5 3-5 中长效胰岛素 NPH 60-180 6-12 16-24 长效类似物 60-120 - Up to 24 预混胰岛素 预混人胰岛素 30-60 2-5 18-24 预混类似物 10-30 1-4 18-24 使用胰岛素类似物是将来的趋势。 选用合适的胰岛素制剂 HbA1c 指标 终点（速效 vs 常规） 早餐后血糖 （ mmol/L） -0.7（ -0.4-0.9） 晚餐后血糖 （ mmol/L） -0.6（ -0.3-0.8） 中餐后血糖 Ns 严重低血糖（ OR） 0.61(0.25-1.45) 速效胰岛素：更好的血糖控制 Cochrane Database Syst Rev2006;(2):CD003287 长效胰岛素低血糖事件低于 NPH 0 2 5 0.5 0.2 Eliaschewitz2006 Fritsche 2003 Rosenstock 2001 overall Favors Glargine Favors NPH 0 2 5 0.5 0.2 Haak 2005 Hermansen 2006 Overall Favors Detemir Favors NPH Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD005613. 2型糖尿病中的研究 体重变化(kg) 地特胰岛素减少体重增加的风险 地特胰岛素 NPH * * * * * * * * * * * -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 *p0.05 2.5 3 * 甘精胰岛素 * 预混类似物能更好降低餐后血糖波动 ： P0.05 低血糖事件两组间无统计学差异。 Diabetes medicine 2002 19： 393-9 一日 4次类似物组合优于常规胰岛素组合 胰岛素方案 HbA1c 减少 低血糖减少 K. Hermansen等 Detemir/ASP Vs NPH/RI 0.22% 21% S. G. Ashwell等 Glargine/lispro Vs NPH/RI 0.5% 44% NUALA P.MURPHY等 Glargine/lispro Vs NPH/RI 0.4%（ NS） 43% Diabetologia 2004;47:622-629. Diabetes Care 2003;26:799-804. Diabet Med 2006;23:285-292. 简便的强化手段：一日三次预混类似物 Exp Clin Endocrinol Diabetes2006， 114： 511-9 Diabetes Care 31:20-25, 2008 方案 与预混比较HbA1c减少 低血糖 Julio Rosenstock等 glargine/lispro vs BIlispro 0.22% NS R. J. Ligthelm等 NPH/ASP vs BIAsp 0.05% NS 一日三次预混类似物可达到接近基础 -餐时胰岛素强化治疗的效果。 模拟生理胰岛素分泌： CSII 胰岛素泵释放 生理分泌 胰岛素泵能精细调节基础胰岛素和餐后大剂量的释放，最大限度模拟生理胰岛素反应。 CSII：更少低血糖，更佳血糖控制 严重低血糖 HbA1c差别 MDI更优 CSII更优 Diabetic Medicine2008, 25, 765774 早期强化降糖 VS 晚期强化治疗 胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用 早期胰岛素强化降糖治疗的益处 内容 急性心肌梗死后的血糖控制 急性心肌梗死后糖代谢异常概况 急性心肌梗死病人合并血糖升高的比例高 Meta分析结果显示： 无论在糖尿病还是非糖尿病病人中，急性心肌梗死后血糖升高者住院死亡的风险均高于血糖正常者。 Capes SE et al, Lancet 2000;355:773-8 急性心肌梗死后糖代谢异常的分类 应激性高血糖很可能反映了受累心肌的范围。 糖尿病病人应激性高血糖往往难以与糖尿病所致血糖升高鉴别，而且对其阈值也尚无定论 。 糖尿病性高血糖 应激性高血糖 糖尿病病人 非糖尿病病人 ？ 低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率（%）7070-8080-9090-100 100-110300290 -300 280 -290 270 -280260 -270250 -260 240 -250 230 -240220 -230 210 -220 200 -210 190 -200 180 -190 170 -180160 -170 150 -160 140 -150 130 -140 120-130 110-120 Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871 平均血糖 （ mg/dl） 急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系 无糖尿病 全部患者 6.7 mmol/L 3.9 mmol/L 心肌梗死 血糖的“ J” 形相关性 胰岛素干预方式 Insulin focus: 胰岛素、葡萄糖与氯化钾以固定比例配置的溶液（葡萄糖 -胰岛素 -氯化钾溶液 GIK） ，以恒定的速度静脉注入，除非出现低血糖，否则一般不因血糖变化而调整药物比例或输入速度。 Glucose focus： 胰岛素的用量不断调整以维持血糖在既定目标范围。 胰岛素应用方法及设想机制 GIK ：葡萄糖 -胰岛素 -氯化钾溶液 glucose-insulin-potassium fusion GI ：葡萄糖 -胰岛素溶液 insulin ：静脉或皮下用胰岛素，溶液中不含葡萄糖 GIK or GI insulin 氧化应激 细胞内糖代谢 心肌收缩力 游离脂肪酸 心肌氧耗 再灌注损伤 心肌细胞钾再摄取 临床研究 -GIK/GI干预 研 究 例 数 干预方式 干预组 主要终点结果 评价 DIGAMI 620 住院时： GI 出院：皮下胰岛素共 3个月 1年相对死亡率 下降 29% 死亡率下降可能是后续胰岛素治疗的结果 ECLA 407 GIK 再灌注亚组住院死亡率 下降 66%；高剂量亚组 1年死亡率 下降 63% 样本量少，其他治疗措施异质性高；无法解释无灌注组结果 POL-GIK 954 GIK 随机化后 35天心血管事件无差异， 死亡率增加 后续胰岛素用量小；干预组低血糖发生率较高 CREAT -ECLA 20210 GIK 随机化后 30天时死亡率、心脏停搏及心源性休克等终点事件均 无差异 宣告对于 AMI，完全无视降糖的 GIK治疗是失败的 AMI：急性心肌梗死 GIK：葡萄糖 -胰岛素 -氯化钾溶液 GI：葡萄糖 -胰岛素溶液 临床研究 -glucose focus DIGAMI 1995 DIGAMI-2 2005 HI-5 2006 血糖控制目标 -ADA DAGAMI研究系列的设计 研究设计 例数 血糖目标 620 静脉用胰岛素控制血糖 7-10 mmol/L 后续皮下胰岛素控制目标原文未提供 1181 静脉用胰岛素控制血糖 7-10 mmol/L 皮下胰岛素控制空腹血糖 5-7 mmol/L，餐后血糖 7-10mmol/L 随机化 control Insulin- Glucose iv Insulin s.c DIGAMI Two arms 随机化 Insulin- Glucose iv Insulin- Glucose iv Standard glycemic control control DIGAMI-2 Insulin s.c Three arms DAGAMI研究系列的结果比较 研究 血糖目标 mmol/L 实际控制水平 mmol/L 主要终点结果 评价 DIGAMI 7-10 随机化后 24小时 对照组： 11.7 4.1 干预组： 9.6 3.3 P 0.0001 出院时 对照组： 9.0 3.0 干预组： 8.2 3.1 P 0.01 一年相对死亡率下降 29% 不能排除死亡率的下降是由后续胰岛素治疗所贡献的。 DIGAMI-2 静脉胰岛素： 7-10 皮下胰岛素： 空腹 5-7 餐后 7-10 随机化后 24小时 胰岛素 iv+s.c 组 9.1 3.0 胰岛素 iv 组 9.1 2.8 对照： 10.0 3.6 P=0.0001 三组间 3年死亡率 无统计学差异 提示：急性期和长期血糖控制不能改善 AMI生存率。 研究仍然提示空腹血糖是糖尿病病人 AMI的预后因素。 短期强化控制血糖能否改善 AMI的预后 ? HI-5 The Hyperglycemia: Intensive Insulin Inf