2型糖尿病及口服降糖药物的应用1

2型糖尿病及口服降糖药的应用 陈洪立 目前，中国糖尿病患病人数居全球第二 印度 中国 美国 WHO, 1998. 心脑血管事件发病 糖尿病 火山未爆发 微血管病变 代谢毒性损伤 (神经病变 ) 大血管病变 糖尿病多种并发症造成严重危害 Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998; Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7. IFH-Isolated Fasting Hyperglycemia I-IFG Isolated Impaired Fasting Glucose IFG+IGT IPH Isolated Post- Challenge Hyper- glycemia Isolated Impaired Glucose Tolerance FPG (mmol/L) OGTT 2小时血糖 (mmol/L) 7.0 7.8 11.1 I-IGT 6.1 Euglycemia Combined Hyperglycemia 高血糖的诊断标准 ADA1 IDF2 HbA1c (%) 7.0 6.5 空腹 /餐前 5.0 7.2 mmol/l 90 130 mg/dl 6 mmol/l 110 mg/dl 餐后 10.0 mmol/l 180 mg/dl (峰值 ) 8 mmol/l 145 mg/dl (12 hr) ADA和 IDF最新指南中对全面控制血糖的目标 1Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 2IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 22 型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷高血糖高血糖肝糖输出肝糖输出增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取减少减少胰岛素 抵抗 胰岛素 X葡萄糖摄取 减少 胰岛素分泌 代偿增加 细胞负荷 增加 生活方式 和环境因素 糖耐量正常 (NGT) 胰岛功能正常 足够的 胰岛素分泌 糖耐量异常 进展为 2型糖尿病 胰岛功能缺陷 胰岛素分泌不足 胰岛功能缺陷和胰岛素抵抗共同导致 2型糖尿病 胰岛素抵抗 肝糖产生 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 糖尿病 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 内皮细胞 氧化应激 LDL氧化 抗氧化剂消耗 VIIa 因子活化 高甘油三酯血症 早餐 午餐 晚餐 高血糖 动脉粥样硬化 内皮细胞功能受损 餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展 血糖波动越大，糖尿病患者生存率越低 M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 波动性血糖对死亡率的影响大于单纯高血糖 血糖变异是心血管事件病死率的预测因子 全面控制血糖长期达标 糖尿病治疗的首要目标 目前的糖尿病治疗往往不能有效控制血糖 1Ling T. China Diabetic Journal 2003. 2Harris SB et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70:9097. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 美国 (NHANES)3 HbA1c 7% 37% 63% 欧洲 (CODE-2)4 HbA1c 6.5% 31% 69% 加拿大 (DICE)2 HbA1c 7% 51% 49% 中国 (CODIC-1)1 HbA1c 6.5% 25% 75% 最大限度地 保护和恢复 细胞功能 最大限度地 减少低血糖危险 最大比率的糖尿病患者 血糖全面、长期达标 2型糖尿病的药物治疗类型 口服降糖药物 以口服降糖药物为主，辅以基础胰岛素治疗 以胰岛素治疗为主，辅以口服降糖药物治疗 口服降糖药的种类 (那格列奈 ， 瑞格列奈 ) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 糖苷酶抑制剂 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉脂肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 口服降糖药的分类 磺脲类 ： D860、 格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 格列奈 类 ： 那格列奈、瑞格列奈 双胍类 ： 二甲双胍、苯乙双胍等 葡萄糖苷酶抑制剂 ： 拜糖平、倍欣 噻唑烷二酮类 ： 罗格列酮、吡格列酮 中药 ： 金芪降糖片 磺脲类药物作用 机制 能促进胰岛 细胞分泌和释放胰岛素。 增加外围靶细胞胰岛素受体数量和胰岛素与受体的亲和力。 加强胰岛素介导的外围组织对葡萄糖的摄取和利用。 减少肝脏对胰岛素的清除率，增加外围组织中胰岛素浓度。 抑制肝糖原变成葡萄糖释放入血液，降低空腹血糖。 降低血小板聚集与粘附作用，改善血糖度和微循环，减少血管并发症的发生与发展。 磺脲类药物的适应症 2型糖尿病，有胰岛素分泌者 血糖，尤其是空腹血糖较高者 体重较轻或正常者 对外源胰岛素抵抗者 磺脲类药物的副作用 低血糖症：最常见也最危险 (高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用 ) 体重增加：未及时调整饮食和运动者 消化道反应：偶见 皮肤过敏反应：不常见，较轻 血细胞减少：偶见 神经系统反应：头晕、视力模糊等，少见 易通过胎盘，故禁用于妊娠妇女 传统磺酰脲类药物的弊端 不能有效再造胰岛素的早相分泌，促胰岛素分泌的峰值滞后 使 B细胞过度负荷 低血糖 可能是持续并严重的 体重增加 对于心脏缺血预适应的不良影响？ 非磺脲类促泌剂 那格列奈： D-苯丙氨酸衍生物 瑞格列奈：苯甲酸衍生物 与磺脲类药物的结合位点不同 快进快出，模拟生理第一时相胰岛素分泌 有效控制血糖飘移 适应症：有胰岛素分泌的 2型糖尿病 那格列奈（唐力） 代谢途径：肾脏排泄 85%，肠道排泄 10% 半衰期： 1.5小时 起效迅速，与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂 达峰时间： 1小时内 剂量范围： 60mg-360mg 模拟生理胰岛素第一时相分泌 主要经 P450 CYP2C9代谢 与血浆蛋白的结合大于 98% ，组织蓄积少 低血糖反应少 不足：作用时间短，对空腹血糖影响小 双胍类降糖药：作用机制 抑制食欲及肠道对葡萄糖的吸收 加强外周组织摄取葡萄糖 抑制糖异生，抑制肝糖输出 不刺激胰岛素分泌，但能增强胰岛素与受体的结合，即具有胰岛素增敏作用 双胍类降糖药：适用对象 各型糖尿病，食欲较好者 体重较重者 无明显肝肾功能损害者 最大用量： 1500-2000mg 餐前、餐后或睡前服用 二甲双胍 代谢途径： 90%肾脏 半衰期： 1.7-4.5小时 作用维持时间 :12小时 剂量范围 :0.5-2.0g 慎用 :血肌酐 1.5mg/dl 双胍类降糖药：副作用 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等 乳酸酸中毒：降糖灵多见 葡萄糖苷酶抑制剂：作用机制 在肠道内吸收很少，能在小肠绒毛上竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，延缓糖的吸收，主要降低餐后血糖，同时缓解餐后高胰岛素血症 与第一口主食嚼服 葡萄糖苷酶抑制剂：适用对象 各型糖尿病 餐后血糖较高者 经济条件较好者 葡萄糖苷酶抑制剂：副作用 消化道症状：腹胀、排气增多等 发生低血糖时，需要用葡萄糖纠正； 噻唑烷二酮类：作用机制 在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性 不刺激胰岛素分泌 增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪合成，减少肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸 噻唑烷二酮类：适用对象 胰岛素抵抗较明显者 肥胖的糖尿病患者 经济条件较好者 噻唑烷二酮类：副作用 水肿 :单药治疗 3-5%发生水肿 ,与胰岛素合用更显著 充血性心力衰竭 体重增加 潜在的肝功能损害 降低空腹血糖的药物 磺脲类长效：优降糖、达美康、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪控释片（瑞易宁）、缓释片 短效磺脲类：糖适平、美吡达，时间睡前 二甲双胍：睡前 其他一些药物，轻微的作用 中、长效胰岛素 降低餐后血糖的药物 磺脲类，时间餐前 二甲双胍，餐前 唐力，餐前 拜糖平，倍欣，餐时 文迪雅等，餐时 针对餐后血糖的治疗：对症还是对因？ 那格列奈 阿卡波糖 瑞格列奈 恢复第一时相 不能 部分 ？ 降低餐后血糖 能 能 降低餐后 FFA 可能 ？ 基础餐时模式 不能 部分 ？ 低血糖风险 少 无 可能 胃肠道不良反应 少 常见 少 肝脏损害 无 有报道 少 使用原则（一）： 联合应用 “一种药加倍，不如两种药搭配 ” 六类降糖药中的任何两种均可联合应用 同类口服降糖药不宜合用 任何一类口服药均可与胰岛素合用 更早的治疗达标 使联用的几种药物剂量至最小，减少副作用 不同机制的口服降糖药作用互补，疗效协同 可延缓疾病的进展 早期联合治疗的潜在益处 使用原则（二）： 详细了解病史 了解现状：饮食、血糖、急性应激、慢性并发症 诊断不明的一律不盲目用药 有酮症倾向及缺氧可能者慎用双胍类，以防酮症或乳酸酸中毒 有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲类或双胍药，以防低血糖或乳酸酸中毒 妊娠妇女禁用口服降糖药 使用原则（三）： 用药个体化 肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物，如双胍类和糖苷酶抑制剂，也可二者联合；肥胖者多伴