注射用糖皮质激素的临床应用

注射用糖皮质激素 （ 得宝松） 的临床应用 历史回顾 什么时候发现了糖皮质激素的药学价值 ? 1948年 什么时候开始有外用皮质激素？ 1952年，先灵葆雅公司开发出外用氢化可的松 , 美国医生 Sulzberger开始外用氢化可的松取得了成功 1954年，人工合成糖皮质激素问世，从此超过上百种糖皮质激素被用于临床 糖皮质激素 药理作用 (一 )抗炎作用： 对炎症的各个环节都有抑制作用，如渗出、变性、增生和细胞浸润。可以收缩血管，增加血管张力，降低通透性 （ 二 ） 抗过敏作用： 抑制吞噬细胞对抗原物质的吞噬 ， 抑制淋巴细胞的增生反应 ， 抑制抗体形成 ，降低补体水平等 糖皮质激素 药理作用 （ 三 ） 抗毒作用： 提高机体对内毒素的耐受力 ， 减轻内毒素对机体的损害 ， 保护细胞和亚细胞结构 （ 四 ） 抗休克作用： 以上三种作用都兼有醇激素还可以促进心脏输出 、 保护缺氧心肌细胞和改善微循环 糖皮质激素 药理作用 (五 ) 抗增生作用： 抑制成纤维细胞的增生，抑制胶原合成；治疗以增生为主的慢性炎症，防止瘢痕形成 （六）对血液系统的作用： 使外周中性粒细胞增加，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少，红细胞、血红蛋白和血小板数量增加 （七）此外， 糖皮质激素激素还可以兴奋中枢神经系统、胃肠道等，其作用是多方面的 甾体的基本结构与修饰 C1C2 双键 抗炎增加 14倍， 水钠潴留减少 C3上 =O 增加抗炎 C4C5双键 增加抗炎 C6C9C21卤取代 抗炎作用最大化 水钠潴留增加 C11上加 OH 增加抗炎 C16上 CH3,OH 增加抗炎 水钠潴留减少 引入亲脂基团 C16-C17间加丙酮酯 增加穿透力 C16,C17,C21加脂 抗炎增加 糖皮质激素构造与药效 取代位置 代表药物 活性改变 C1C2双键 泼尼松和泼尼松龙 抗炎作用 4倍 水钠潴留 9 卤取代 氟氢可的松 抗炎作用 最大化 水钠潴留 16 -OH 16 -CH3 16 -CH3 曲安奈德 地塞米松 倍他米松 抗炎作用 水钠潴留 11 -OH 氢化可的松 抗炎作用 C11酮基 无活性 16or17 醋酸根 抗炎作用 16or21 酯化 抗炎作用 消除 -OH或增加侧链，脂溶性 抗炎作用 前体药物 结构改造 药物 抗炎效力 氢化可的松 C-9位加 F 氟氢可的松 13倍 氢化可的松 C-9位加 F， C-17位加 -CH3 地塞米松 35倍 去炎松 C-16， 17位加缩丙酮基 曲安缩松 10倍 氟轻松 C-21位加醋酸根 醋酸氟轻松 5倍 倍他米松（游离） C-17位加戊酸根 戊酸倍他米松 450倍 氢化可的松 增加 F 曲安缩松 40倍 氢化可的松 增加 F， Cl 氯倍米松 112.5倍 可的松 泼尼松 C-11位的 O变为 -OH 氢化可的松 氢化泼尼松 惰性变活性 糖皮质激素构造与药效 类别 制剂 生物作用半衰期 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 剂量换算 短效 可的松 12h 0.8 0.8 25mg 氢化可的松 12h 1 2 20mg 中效 泼尼龙 1236h 4 1 5mg 泼尼松龙 4 1 5mg 甲泼尼龙 5 0 4mg 曲安西龙 5 0 4mg 长效 地赛米松 48h 25 0 0.75mg 倍他米松 25 0 0.6mg 常用糖皮质类固醇的种类，效能比较及剂量换算表 种 类 水钠潴留 排 钾 高 血 压 精神反应 食欲体重增加 消化性溃疡 紫 癜 多 毛 满 月 脸 痤 疮 骨质疏松 糖 尿 病 感 染 肾上腺皮质萎缩 可的松 氢化可的松 + + + + + + + 泼尼龙 + + + + + + + + + + + + + + 泼尼松龙 + + + + + + + + + + + + + + 甲泼尼龙 + + + + + + + + + + + + + + 曲安西龙 - + + + - + + + + + + + + + 地赛米松 + + + + + + + + + + + + + + 倍他米松 + + + + + + + + + + + + + + 各种糖皮质类固醇副作用比较 糖皮质激素应用的基本原则 短效或中效的试剂 （ 溶于水 ） 用于疾病急性期 长效制剂 （ 不溶于水 ） 主要用于疾病慢性期 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable； 2nd Edition, Ch85 得宝松的主要成分 1ml得宝松注射液中含有两种倍他米松 易溶 的 倍他米松磷酸钠 2mg 微溶 的 二丙酸倍他米松 5mg 得宝松的化学结构 倍他米松磷酸钠 2mg为水溶性，释放迅速 二丙酸倍他米松 5mg为脂溶性，难溶于水，释放缓慢 O CH3 F HO OH CH2OPO（ ONa)2 C=O O C=O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 HO F 得宝松 起效迅速 水溶性倍他米松磷酸钠，肌注后 1小时即可达到血浆峰浓度 血浆浓度（ mcg%） 倍他米松磷酸钠 立即起效 小时 得宝松 迅速缓解症状 得宝松 疗效持久 天 排泄百分比 % 二丙酸倍他米松 排泄缓慢 微溶性二丙酸倍他米松，可持续缓解症状 3-4周 ， 每月只需注射一次 注射后第 19天，只有 51.9%的代谢产物被排出体外 得宝松疗效可维持 3-4周 强效抗炎： 抗炎效价高， 是 泼尼松的 8.3倍 起效迅速： 1小时达到血浆峰浓度， 2-4小时迅速缓解症状 疗效持久： 1次注射疗效维持 3-4周，每月只需注射一次 价格便宜： 得宝松 三效合一 得宝松的安全性 血浆皮质醇 3周后恢复至正常水平 孟济明等。第二军医大学长海医院 得宝松治疗类风湿关节炎近期疗效及 HPA轴反应的影响 1200 1000 800 600 400 200 0 FC (nmol/L. 8AM) 3 9 15 21 27 Days FC正常值下限200nmol/L 得宝松的系统不良反应少 夏群力，郑捷。上海第二医科大学瑞金医院皮肤科 得宝松的局部不良反应少 118例病人 4 例出现副反应 局部红肿、疼痛等炎症反应 2例 注射部位皮肤轻度萎缩 1例 体重有增加 1例 顾志英等 得宝松治疗神经性皮炎等皮肤病 118例临床疗效总结 临床皮肤科杂志 1997； 2： 113-114 盐皮质激素样作用微弱： 很少引起水钠潴留、高血压等副作用 对 HPA轴的抑制作用： 一次注射 3周后即恢复正常 临床治疗全身及局部不良反应少 临床安全性 得宝松 患者依从性高 得宝松 理想的糖皮质激素注射剂 临床效果好 安全性高 病人顺应性高 方便应用 起效迅速 抗炎作用强 疗效持久 每月只需要使用一次 价格合理 注射时无疼痛、红肿现象 盐皮质激素不良反应少 对 HPA轴的抑制为可逆性 剂量低，相对不良反应小 得宝松的适应证和用法 局部注射在皮肤科的适应征 主要包括： 神经性皮炎 环状肉芽肿 慢性肥厚性湿疹 类质质渐进坏死 瘢痕疙瘩 大疱性皮肤病 结节性痒疹 皮肤粘蛋白病 斑秃 (局部 ) 寻常痤疮 皮肤科皮损内注射方法 可直接注射 也可与 1%或 2%盐酸普鲁卡因或利多卡因混合后注射 皮损、结节内注射的优势 局部高浓度 具有延长的“仓库样”储藏作用 药物直接进入作用部位 HPA轴的抑制作用降到最小 很少有系统副作用 Manual of Dermatologic Therapeutics, by Kenneth A. Arndt ,Kathryn E. Bowers 皮损内注射治疗瘢痕疙瘩 0%10%20%30%40%50%60%注射1 次痊愈 注射2 次显效注射1 次痊愈注射2 次痊愈注射2 次显效注射2 次有效朱丽丽等。得宝松治疗瘢痕疙瘩 18例观察 皮肤病与性病 1998； 20（ 2）： 33-34 皮损内注射治疗多种皮肤病 多中心临床试验 :上海皮防所 ,华山医院 ,瑞金医院 ,仁济医院 临床皮肤科杂志 1997， 2； 113 88%90%92%94%96%98%100%神经性皮炎 慢性湿疹 瘢痕疙瘩 总有效率神经性皮炎 43例 慢性湿疹 28例 疤痕疙瘩 27例 4周一次 2 95。 3 100 92。 6 96。 7 最佳的初始治疗： 瘢痕疙瘩内 每月 注射一次长效糖皮质激素 经过 3-6个月的注射后，瘢痕疙瘩通常会变平 美国医师推荐治疗瘢痕疙瘩 得宝松治疗瘢痕疙瘩的体会 6-12月内是理想的干预时机 活动性（有痒、痛、红）瘢痕疙瘩，推荐早期使用糖皮质激素 瘢痕疙瘩已处于静止期皮损（颜色变淡，质地坚硬），即老化的瘢痕疙瘩使用效果不好； 如果是瘢痕体质的患者，较大的陈旧性瘢痕可考虑手术切除， 手术后 2周内可考虑使用得宝松，控制瘢痕的发展 英国皮肤病斑秃治疗指南 皮损内注射 糖皮质激素 推荐等级 B 证据等级 III 全身应用 糖皮质激素 推荐等级 C 证据等级 III 英国皮肤病斑秃治疗指南 皮损内注射 糖皮质激素的治疗： （推荐等级 B，证据等级 III） 糖皮质激素的混悬制剂可促进毛发的再生，观察病例疗效可长达 9个月 建议 0.05ml-0.1ml的注射 促进直径 0.5cm头皮的毛发再生 皮损内注射曲安奈德容易发生头皮萎缩，部分可恢复 如果在同一部位重复注射曲安奈德可以引起长期的皮肤萎缩 英国皮肤病斑秃治疗指南 全身应用 糖皮质激素的治疗： （推荐等级 C，证据等级 III） 快速进展、广泛发作的斑秃可使用此方法 皮肤科肌肉注射的适应证 轻中泛发型药疹 接触性皮炎（中，重型） 急性泛发性湿疹 急性荨麻疹（泛发型） 泛发结节性痒疹 自过敏性皮炎 夏季皮炎 癣菌疹 肌肉注射方法 给药方法：臀部肌肉注射 全身治疗的起始剂量通常为 1ml 给药剂量和次数取决于病情的性质、 严重程度和疗效 轻型药疹的治疗 抗组胺药物，局部予糖皮质激素霜 剂或软膏； 可全身给予中、小剂量糖皮质激素 药疹患者选用 何种糖皮质激素最为安全？ 英国学者对 10例系统应用糖皮质激素有过敏史者行氢化考的松（ HC）、甲基强的松龙（ MP）、地塞米松（ DX）和倍他米松的皮肤点刺和皮内试验，倍他米松还进行口服激发试验 结果在点刺试验中四种糖皮质激素均阴性；皮内试验 HC、MP各有 8例阳性；倍他米松口服激发实验仍为阴性 倍他米松 可 作为急诊、药疹和高敏体质的治疗药物 得宝松治疗药疹 夏群力，郑捷。得宝松与地塞米松治疗非重型药疹的对比观察 临床皮肤科杂志 2000； 29（ 5）： 292-293 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%第4 天 第7 天 第1 0 天得宝松地塞米松*p0.05 * * 得宝松组 50例 地塞米松组 30例 5 mg 静滴 得宝松缩短粘膜损害愈合时间 林麟等。得宝松皮损内注射治疗天疱疮和大疱性天疱疮口腔粘膜损害 临床皮肤科杂志 2000；29(5) 00.20.40.60.811.21.41.6得宝松组 对照组得宝松组对照组时间（月） p0.01 天疱疮类天疱疮 治疗组 29例 对照组 31例 2周一次 得宝松治疗痒疹 0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%治愈 显效 好转 无效结节性痒疹单纯性痒疹张民夫 得宝松治疗痒疹 52例 临床皮肤科杂志 2000； 29 （ 5）： 293-294 结节性痒疹 20例 单纯性痒疹 32例 3周肌注一次 2 糖皮质激素防止后遗神经痛的发生 应用糖皮质激素全身治疗，特别是对急性发病后6-12周疼痛开始的患者能降低 PHN发生的比例 糖皮质激素类药物通常在病程的前 10d内开始应用，并且持续 21d 主张用小