肿瘤遗传.ppt

1,医学遗传学（MedicalGenetics）,2,肿瘤遗传（P211-223）,3,本章主要内容,肿瘤发生的遗传学基础肿瘤发生的相关基因,4,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。,5,一、肿瘤发生的遗传学基础,6,单基因遗传与肿瘤多基因遗传与肿瘤染色体畸变与肿瘤肿瘤遗传易感性,7,（一）单基因遗传与肿瘤,1、遗传性肿瘤(hereditarytumor),单个基因异常引起符合孟德尔遗传规律的肿瘤,均呈常染色体显性遗传(AD)种类和数量少见通常来源于神经或胚胎组织多数为恶性，个别为良性且具有不同程度的恶变倾向（遗传性癌前病变）,8,常见的遗传性肿瘤及其相关基因,9,视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB),发病情况：1/150001/28000；大多在2岁前发病；恶性程度高。临床症状：早期猫眼；后期失明。基因定位：13q14.1-q14.2。可分为遗传型和非遗传型。,10,11,12,2、癌家族(cancerfamily),表现单基因遗传的特点(AD遗传）主要发生12种Ca发病年龄早男女发病机会均等垂直传递,指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族,13,（二）多基因遗传与肿瘤,1、肿瘤发病的种族差异性,不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率存在差异性，可能与不同种族的遗传差异、长期的饮食习惯以及环境等因素有关。,14,2、家族性癌(familialcancer),表现多基因遗传的特点发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。多为具有一定家族史的常见恶性肿瘤。(如1215%的结肠Ca患者有结肠Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿个体其一级亲属患同种Ca的几率较一般人群高35倍。),指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤,15,（三）染色体畸变与肿瘤,1、肿瘤与染色体畸变是互为因果的关系,肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞染色体畸变可能是肿瘤发生的表现(结果)染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因染色体畸变可能是肿瘤发生的原因,16,2、肿瘤中染色体数目畸变的特点,多数恶性肿瘤细胞为非整倍体（即异倍体）。同一肿瘤内的不同细胞染色体数目波动的幅度较大。一个肿瘤内往往有12个生长占优势或细胞数量比例最大的干系(stemline)细胞系，干系细胞的染色体数目称为众数(modalnumber)，生长处于劣势的其他核型（数目）的细胞系称为旁系(sideline)。肿瘤的生长主要是干系增长的结果；如果肿瘤生长的环境改变了，旁系也可发展为干系。,17,18,某肺癌干系：78条染色体,某肠癌干系：58条染色体,19,存在各种类型的结构畸变标志染色体(markerchromosome)多数肿瘤细胞中具有的某种特定类型的结构畸变染色体是其特征性改变恶性肿瘤的特征之一分为特异性标志chr和非特异性标志chr,3、肿瘤中染色体结构畸变的特点（标志染色体）,20,特异性标志染色体,指某一类型的肿瘤所特有的标志chr。常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。,21,慢性粒细胞白血病的Ph染色体的形成机制及临床意义,慢性粒细胞白血病的特异性标志染色体（CML。1960年，Nowell）t(9;22）t(22pter22q11:9q349qter)（1973，Rowley）（Ph染色体的本质是9q34与22q11断裂后易位所形成的一条比22号chr还小的近端着丝粒chr）首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的因果关系。（为肿瘤染色体理论提供了实验证据）Ph的临床意义：确诊“慢粒”的主要依据鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据早期诊断衡量治疗效果的指标之一：Ph或消失好转Ph出现或恶化,22,markerchromosome,Ph染色体,23,Ph染色体,24,25,其他肿瘤的特异性标志染色体,26,非特异性标志染色体,指可以出现在多种肿瘤细胞中的标志chr，并不为某种肿瘤所特有。常见有：双微体（DM）、均染区（HSR）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。,27,双微体（DM）、均染区（HSR）,28,（四）某些遗传性缺陷或疾病具有肿瘤遗传易感性,指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的倾向性主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症染色体病遗传性免疫缺陷病,29,易发生chr断裂及重排具有AR、AD和XR的遗传特性具有不同程度的易患肿瘤的倾向,1、染色体不稳定综合症,染色体不稳定综合征的特征,30,染色体结构畸变率增加,31,微核率增加,32,姐妹染色单体交换率（SCE）增加,33,常见的染色体不稳定综合征及其易发肿瘤,34,临床表现：异常皮肤色素沉着，表现皮肤对紫外线敏感，受过日光照射的皮肤持续发红、色素沉着、形成红斑、角化过度、甚至萎缩。细胞遗传学改变：染色体断裂及重排频率增加。分子遗传学改变：核苷酸切除修复系统(NER)缺陷。疾病基因：多个，基因异质性。NER有30多种蛋白质，XP至少有7种变异型。易发肿瘤：早发性皮肤癌（鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌）。,着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）,35,XP患者的皮肤表现色素沉着,36,染色体数目异常引起的染色体病易并发恶性肿瘤.21三体（先天愚型）患者易患急性白血病。18三体易患肾母细胞瘤。Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。,2、染色体病,37,机体正常免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，也能排斥自身的突变细胞.各种遗传性免疫缺陷病导致的先天免疫缺陷使突变细胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。,3、遗传性免疫缺陷病,38,二、肿瘤发生的相关基因,39,癌基因肿瘤抑制基因,40,（一）癌基因与肿瘤,1、癌基因的发现,癌gene最早发现于病毒体内。以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的发现及其致癌原理。,41,Rous肉瘤V（RNA病毒）,V的RNA,感染宿主细胞,V逆转录酶,V的DNA,整合于宿主细胞的DNA分子中,转录,V的RNA,翻译,V的蛋白质,A：V的外壳蛋白B：V的反转录酶C：肿瘤特异性抗原（磷蛋白）,转移,宿主细胞膜上,膜的结构和功能改变,癌细胞,42,2、癌基因的定义及分类,癌基因(oncogene，onc)定义是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列（DNA片段或RNA片段）。,43,癌基因的分类,病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列(RNA或RNA片段),细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的与病毒癌基因同源的核苷酸序列(DNA片段),44,3、细胞癌gene的分类,生长因子类(growthfactor)信息转导蛋白类(singletransductionprotein)蛋白激酶类(proteinkinase)核内转录因子类(transcriptionfactor),45,单拷贝的结构gene。正常情况下癌基因处于没有活性的原癌基因状态并不致癌。癌基因是正常细胞中的一些基因，个体发育早期与细胞正常功能有关。个体发育后期失活成为原癌基因(protooncogene)异常情况下癌基因被激活成为活化癌基因而导致癌症发生。如果这些基因被激活成为有活性的癌基因（活化癌基因）在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面异常表达，导致细胞无限增殖并恶性转化。,4、细胞癌gene的特点,46,癌基因可能的激活方式或途径有多种形式。,5、细胞癌gene的致癌原理,47,病毒诱导,逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到c-onc附近或内部，激活癌基因LTR含强启动子和增强子,48,点突变,c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质分子结构改变是癌症的早期变化，具有始动作用,49,膀胱癌癌基因位于11P13,包括4个外显子和3个内含子,50,51,c-onc的数量增加使表达增加，产生过量的蛋白质产物，导致肿瘤发生。癌基因扩增的细胞遗传学表现双微体（DMs）:一对独立存在的小染色体。均染区（HSRs）：一段约1Mb长的环状DNA片段,癌基因扩增,52,53,染色体易位,染色体易位导致癌基因易位启动子插入或融合基因形成染色体易位使原无活性的c-onc移至某些强大启动子或增强子附近而被激活(启动子插入)或者由于易位而改变了基因结构并与其他高表达基因形成所谓的融合基因(融合基因形成),54,8号染色体上的c-myc移至14、22、2号染色体上的IG基因附近而被激活.癌基因：8q24的c-myc启动子：14q32的IGH22q11的IGL2q12的IGKChr畸变及标志染色体：75t(8;14)(q24;q32)14q16t(8;22)(q24;q11)9t(8;2)(q24;q12),Burkitt淋巴瘤(BL)启动子插入,55,9号染色体上C-ABL基因与22号染色体上BCR1基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活。癌基因：9q34.1的C-ABL其他高表达基因：22q11的BCR1融合基因：BCR1-ABL8.5kbmRNA210kDapr.Chr畸变及标志染色体：t(9;22)(q34;q11)Ph,慢性粒细胞白血病(CML)融合基因形成,56,9号断裂点:第1外显子,融合基因,CGL融合蛋白P210,ALL融合蛋白P190,22号两断裂点：第1、2外显子（ALL），第10、11外显子（CGL）,57,（二）肿瘤抑制基因与肿瘤,1、肿瘤抑制基因的定义,肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)。,58,2、肿瘤抑制基因的种类,多种：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、MCC等。已定位于人染色体的不同区带。编码的蛋白及功能各不相同，大多涉及细胞周期调节。,59,60,61,62,3、肿瘤抑制基因的致癌原理,抑癌基因是以一对等位gene的形式存在,63,抑癌gene的致癌方式杂合性丢失（LOH）当抑癌gene的杂合子（如RB/rb）再发生一次突变成为隐性纯合子（rb/rb）时（即两个等位gene都发生突变或缺失而丧失功能），细胞内正常的抑癌作用消失，最终导致细胞的恶性转化，此即抑癌gene的杂合性丢失（细胞癌变的关键）,64,本章重点,单基因肿瘤肿瘤的标记染色体癌基因、抑癌基因的概念和作用机制,65,名词概念癌家族(cancerfamily)家族性癌(familialcancer)遗传性肿瘤(hereditary