胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征ppt课件

胰岛素抵抗与多囊卵巢综合征,1,1921年，Achard和Their首先发现糖代谢异常与高雄激素血症有关;1935年，SteinandLeventhal首先提出PCOS;1976年，Kahn和同事发现高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮症有关;1980年，Burghen首先提出PCOS与高雄激素血症、高胰岛素血症有关;,背景,2,Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.,3,一、胰岛素与卵巢功能的关系,4,胰岛素通过IGF-1受体刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(细胞色素p-450c1717-羟化酶)胰岛素抑制肝脏分泌SHBG雄激素的效应胰岛素抑制肝脏合成IGFBP-1IGF-1的效应同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡闭锁上调IGF-1受体,5,Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochromeP450c17activity.,6,二、胰岛素抵抗与PCOS,7,胰岛素及其受体的结构,胰岛素是胰腺Langerhans小岛上的-细胞产生多肽，由A链(21AAs)和B链(30AAs)构成。胰岛素受体由两个-亚单位（135kDa）和两个-亚单位(95kDa)构成的异构四聚体。-亚单位：存在于细胞膜外，富含半胱氨酸，是胰岛素的结合位点；-亚单位：三种类型：细胞膜外、细胞膜、细胞浆内，后者含有ATP结合位点和几个酪氨酸自动磷酸化位点。,8,胰岛素的作用机理（1）,胰岛素受体-亚单位的酪氨酸位点磷酸化,胰岛素,胰岛素受体-亚单位,获得激酶活性，细胞内蛋白磷酸化,胰岛素受体底物（IRS）,突变,胰岛素抵抗,基因,OGTTPCOS,高胰岛素血症,9,FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptorstyrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.,胰岛素的作用机理（2）,10,胰岛素抵抗的机理(1),受体与胰岛素的结合或者受体亲和力无改变50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR丝氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信号传导受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）,11,Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.,胰岛素抵抗的机理（2）,12,IR丝氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a,胰岛素抵抗的机理（3）,抑制IR酪氨酸激酶活性,13,Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptorstyrosinekinaseactivity.,胰岛素抵抗的机理（4）,14,FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.,15,FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.,16,NIDDMIR数目/IR磷酸化/葡萄糖转运胰岛素刺激的肌糖原合成高血糖症代偿,PCOS与NIDDM的关系(1),17,PCOSIR传导信号起始阶段异常IR磷酸化独特类型PCOS-相关的胰岛素抵抗与其它NIDDM基因相区别,PCOS与NIDDM的关系（2）,18,PCOS是NIDDM的一个独特的亚型,对患有PCOS的绝经后妇女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究显示PCOS-相关的胰岛素抵抗使患NIDDM的危险显著增加。,19,降低雄激素水平不能完全恢复胰岛素敏感性。雄激素不引起或引起轻度胰岛素抵抗。,雄激素能引起胰岛素抵抗?,20,高胰岛素血症能引起高雄激素血症？,在PCOS病人，高胰岛素血症能增加雄激素水平。胰岛素通过IR直接介导，而不是占据了IGF-I受体。类固醇合成异常。降低胰岛素水平却未改变高雄激素的异常。,21,FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.,22,三、PCOS的诊断,23,PCOS的定义(1)（1990年NIH标准）,慢性无排卵（Chronicanovalation）高雄激素血症（Hyperandrogenism）（临床或生化）(clinicalorbiochemical)排除其他代谢异常（Exclusionofotheretiologies）,24,PCOS的定义(2)（2003年标准）,少或无排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血症（Hyperandrogenism）(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）(2outof3criteria)排除其他代谢异常（Exclusionofotheretiologies）,25,PCOS的定义(3),高雄激素血症（Hyperandrogenism）卵巢功能异常（Ovulatorydysfunction）排除其他代谢异常（Theexclusionofspecificdisorders）PCO不是必需的诊断要求LH/FSH比值也不是必需的诊断要求,26,胰岛素抵抗的诊断,餐后2小时胰岛素水平100U/mlGLU/INS4.5INS/GLU0.3重叠临床检测与胰岛素水平并不完全相关所有的PCOS病人所有的肥胖妇女,27,四、胰岛素抵抗的处理,28,双胍类药物二甲双胍(如格华止)血管紧张素转换酶抑制剂(如开博通、蒙诺)胰岛素增敏剂(如罗格列酮)饮食和运动,降低胰岛素抵抗的方法,29,饮食和运动疗法,限制热量或减轻体重的饮食胰岛素敏感性Gn和雄激素代谢P450和17-羟化酶活性,肥胖和缺乏运动胰岛素抵抗,30,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,延缓碳水化合物及二糖的消化,葡萄糖的吸收,31,葡萄糖苷酶抑制剂的用法,阿卡波糖:100mgtid，3-6月（之前或同时服用格华止/胰岛素）,32,增加血管平滑肌的IR酪氨酸激酶活性;降低循环血中的胰岛素;增加SHBG、LH和雄激素;降低17-OHP对GnRH的过度反