（应用化学专业论文）间甲苯胺合成间氟苯甲醛的研究.pdf

南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 摘要 问氟苯甲醛是一种重要的医药工业原料，可用于合成新型抗生素喹诺酮类 化合物，合成治疗高血压药，合成一些消炎药。本文以间甲苯胺为原料通过希 曼反应制备间氟甲苯，再由间氟甲苯控制氧化合成间氟苯甲醛。在传统希曼反 应的基础上改进工艺，加入三氯甲烷作为溶剂有效降低了重氮化反应的剧烈程 度，通过因素分析得到了最佳反应条件如下：问甲苯胺与盐酸的最佳投料比( 摩 尔比) 为l ：2 5 ，亚硝酸钠为理论量的1 0 5 ，重氮盐与三氯甲烷的质量比约为1 ：3 ， 在此条件下反应，得到间氟甲苯产品收率为6 9 2 ，纯度为9 9 6 。分别采用 了n h p i m n 单金属体系、c o m n b r 无水体系控制氧化间氟甲苯，通过因素分 析得到两种体系的最佳反应条件，问氟甲苯转化率可达3 3 4 ，间氟苯甲醛的 选择性为4 6 3 ，产率达1 5 5 。对c o m n b r 体系控制氧化问氟甲苯反应机理 进行了推测。并通过气质分析、红外分析、核磁分析鉴定其结构。 关键词：问氟甲苯间氟苯甲醛希曼反应液相氧气氧化 南京理工大学硕士学位论文 问甲苯胺合成伺氟苯甲醛的研究 a b s t r a c t m - f l u o r o b c n z a l d e h y d ei sa l li m p o r t a n tm e d i c a t i o nr a wm a t e r i a l 。w h i c hc a l lb e u s e d f o r t h es y h t h e s i s o f s o m e n e w t y p e c o m p o u n d sa n t i b i o t i co f k e t o n e s ，t h e m e d i c i n eo f c u r eh i 【g hb l o o dp r e s s u r e ，a n ds o m ed i m i n i s hi n f l a m m a t i o nm e d i c i n e s t h ea r t i c l es t a t e ：it h es y n t h e s i so f t h em - f l u o r o b e n z a l d e h y d ew i t ht h er a wm a t e r i a lo f m - a m i n o t o l u e n e f i r s t ，m - a m i n o t o l u e n ew a sa p p l i e dt op r e p a r em - f l u o r o t o l u e n eb y b a l z - s c h e m a n nr e a c t i o nw i t hs o d i u n ln i t r i t ea n ds o d i u n lf l u o r o b o r a t e ，t h e n m - f l u o r o b e n z a l d e h y d ew a sa c h i e v e db yl i q u i dp h a s e o x i d a t i o no f m - f l u o r o t o l u e n e i no r d e rt oi m p r o v et h e 订a d i t i o n a lc r a f t w o r ko f b a l z - s c h e m a n nr e a c t i o n , c h l o r o f c f i n w a sa d d e da ss o l v e n tt oe a s et h ew h o l er e a c t i o ne f f e c t i v e l y t h eo p t i m u mc o n d i t i o n s w e r eo b t a i n e db yt h ea n a l y s i so f s e v e r a lp a r a m e t e r s ：t h er a t i oo f m - a m i n o t o l u e n ea n d h y d r o c h l o r i ca c i dw a s1 ：2 5 ( m o l er a t i ob a s e do n ) ，t h ea m o u n to f s o d i u m n i t r i t ew a s 1 0 5t i m e so f t h e o r e t i c a lv a l u e ，t h er a t i oo f t e t r a f l u o r o b o r a t e sa n dc h l o r o f o r l nw a s a b o u t1 ：3 ( m a s sr a t i ob a s e do n ) u n d e rt h e s ec o n d i t i o n s ，t h ey i e l dc a n l et o6 9 2 ，t h e p u r i t yc a m e t o9 9 6 t h ea r t i c l et o l dt w oc a t a l y s ts y s t e m sf o rt h el i q u i dp h a s e o x i d a t i o no f m - f l u o r o t o l u e n e ，n h p fm n c l 2c a t a l y s ts y s t e ma n d c o ( o a c h m n s 0 4 k b rc a t a l y s ts y s t e m t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e db y t h ea n a l y s i so f s e v e r a lp a r a m e t e r s u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ，t h ec o n v e r s i o no f m - f l u o r o t o l u e n ec a m et o3 3 铴，t h es e l e c t i v i t yc a m et o4 6 3 ，a n dt h ey i e l dw a s 1 5 5 i ts p e c u l a t e do nt h em e c h a n i s mo f c o ( o a e ) z m n s 0 4 k b rc a t a l y s ts y s t e m n 壕 s t r u c t u r eo f t h ec o m p o u n d sw a si d e n t i f i e db yg c m s ，i ra n d1 h n m i l k e yw o r d s ：m - f l u o r o t o l u e n e ，m - f l u o r o b e n z a l d e h y d e ，b a l z - s c h e m a n n , l i q u i dp h a s eo x i d a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：蛰! 里叠叼年7 月s 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：盈：卫鲎 淤) 年7 月歹日 南京理工大学硕士学位论文问甲苯胺合成间氟苯甲醛的研究 1 绪论 1 1 含氟芳香化合物的应用 含氟芳香化合物意即含有氟原子的芳香族化合物。在芳香族氟化物中，含氟 医药的开发最为活跃，有关的各种研究报告、专利比比皆是，有着奇特效能的新 品种不时涌现。目前，已商品化的和正在开发的产品有近百种，而且应用于药物 化学的各个领域中。在中枢神经系统药物、抗肿瘤药物、抗菌药物、抗寄生虫病 药物、麻醉药物、甾体消炎镇痛药物、非甾体消炎镇痛药物、利尿及心血管等领 域中都有许多含氟的品种。例如，消炎镇痛药物中的氟苯布洛芬和被誉为超阿斯 匹林的二氟苯水杨酸的镇痛作用都比相应药物大大增强。自5 0 年代中期以来， 通过化学界和医学界共同协作和努力，在化学治疗药物应用方面取得巨大的进 展。进入9 0 年代，由于含氟医药合成业的飞速发展，对氟系列中间体产品的需 求品种、数量不断增加。其次是含氟农药，含氟农药已商品化的也有6 0 余种。 作为除草剂的有以氟乐灵为代表的二硝基苯胺类，以氟羧除草醚为代表的二苯醚 类，以氟禾草灵为代表的苯氧羧酸类及其它含氟除草剂3 0 余种。杀菌剂有抑菌 灵，氟苯三唑等近l o 个品种。杀虫剂有以除虫脲为代表的苯甲酰尿类的昆虫生 长调节剂。另一类高效杀虫剂系列是含氟拟除虫菊酯类，再加其它氟杀虫剂共有 1 0 余个品种【i j 。我国医药中间体的发展与医药工业的要求存在一定的差距，因此， 应大力开发新型含氟医药中间体，改善工艺，满足医药工业的需求。 间氟苯甲醛是含氟芳香化合物的一个典型。又名：3 - 氟苯甲醛，英文名： m - f l u o r o b e n z a l d e h y d e 。结构式如下，沸点6 6 6 8 ( 2 0 m m h g ) ，闪点5 6 ， f 问氟苯甲醛 相对密度1 1 7 。它是合成一些医药、农药的重要中间体，可用于合成新型抗生素 喹诺酮类化合物 z , 3 l ，合成治高血压药【4 ，卯，合成一些消炎药嘲。 1 2 间氟苯甲醛的应用 间氟苯甲醛是重要的有机合成中间体，可广泛地应用于医药、农药、塑料添 加剂等精细化学品的合成。将氟引入到染料中能增强染料的光泽与艳度，提高其 耐晒、耐水和耐有机溶剂等性能。另外，醛基的活泼性使得间氟苯甲醛成为合成 咖由 南京理工大学硕士学位论文 问甲苯胺台成问氟苯甲醛的研究 医药、农药和染料等精细化工产品的重要中间体。例如，间氟苯甲醛也是制药工 业上制造活性物质的重要原料，亦可通过还原转化成具有广泛用途的苄醇或其它 一些制药业中的工业原料 7 1 。薛伟嘲等人以间氟苯甲醛为原料在超声辐射下合成 出h 卜( 对三氟甲基苯基) 一旷( 间氟苯基) 一旷氨基膦酸乙酯，当超声清洗机输出功 率2 5 0 w ，频率为5 0 k h z ，超声时间2 5 h ，n ( 对三氟甲基苯胺) ：n ( 间氟苯甲醛) ：n ( 亚 磷酸- - 7 酯) = l ：l ：l ，催化剂用量n ( 对甲苯磺酸) ：n ( 间氟苯甲醛) = l ：1 0 ，目标化合物的 收率为8 3 2 ，扩氨基膦酸酯衍生物因其独特的生物活性而成为药物化学和农药 化学研究热点之一。药物中间体中心与常州常虹化工合作开发药物中间体氟代苯 甲醛是江苏省2 0 0 4 - - 2 0 0 6 年科技攻关项目。 世界上氟代苯甲醛的生产日本和美国占大部分，而间氟苯甲醛目前在国内外 的生产能力更小，随着其应用领域的不断扩大，国内外需求量激增，产品的发展 前景广阔。开发氟代苯甲醛类化工产品或优化传统氟代苯甲醛的生产方法，实现 其绿色生产技术、降低其生产成本就成为近几年来的热门研究课题。 1 3 间氟苯甲醛的合成 合成芳醛的方法包括卤化水解法、气相氧化法、液相氧化法以及催化羰基化 法等。从制备途径上来看，芳醛的制备主要有两种途径：直接的方法是将醛基连 接到芳环上，间接的方法是将芳环上的基团氧化成醛基。 由于国内外尤其是国内有关间氟苯甲醛的合成的文献很少，几乎未见，因此， 间氟苯甲醛的合成方法也主要有以下几种，其中以氧化间氟甲苯的制备方法研究 最多，因此本文主要综述了芳烃的氧化内容。 1 3 1 卤化水解法 众所周知，国内外工业上最早且最多的通过氧化制芳醛的方法是将芳甲基反 应成苄氯或苄溴，继而水解得芳醛。陈红飙等人以邻甲苯胺为原料，经希曼反应 合成了邻氟甲苯，在经氯化水解成了邻氟苯甲醛1 9 】。 卤化水解法合成芳醛，原是国内使用的生产路线，工艺简单、收率高，但产 品含有微量的氯，对某些用途不合适，且由于有伴随光和热的大量氯气参与反应， 对周围环境造成严重的污染，由于人类对环境保护意识的日益增强，该合成方法 也将逐渐被其它工艺所取代。 1 3 2 化学氧化法 采用锰、铬等金属的氧化物进行化学氧化也同样可合成芳醛。k m n 0 4 和 2 南京理工大学硕士学位论文闻甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 n a 2 c r 2 0 7 都是芳烃氧化制芳酸的常用氧化剂，可将芳烃侧链直接氧化为羧基，反 应一般在碱性、酸性或中性水溶液中进行，不同酸碱性条件下，氧化活性不同， 在对甲基丙基苯制对苯二甲酸中即是采用k m a 0 4 碱性水溶液进行的。朱宪等人 用i v m 2 0 3 和硫酸对甲苯进行氧化成功合成苯甲醛【1 0 1 。 化学氧化法因使用重金属氧化剂，在合成芳醛的同时，副产大量的金属盐， 造成重金属含量超标，对环境污染严重，工业化受到限制。 1 3 3 电解氧化法 电解氧化法也是常见的氧化方法之一，近年来对变价离子研究较多的是 c e 4 + c e 3 + ，它对烷基芳烃氧化有着较好效果【l l 】，反应一般可在有机酸( 如甲酸、 乙酸) 或无机酸( 如高氯酸、硝酸) 的水溶液中进行。电解氧化具有选择性好、收 率高、产物易分离、条件温和等特点，但是电化学法设备投资大，电极一般都是 昂贵的稀有金属，而且从产量上也难以实现工业化大批量生产的需求；加之电解 过程中采用的过渡金属并非如一般催化剂一样只是微量级，电解液中金属离子浓 度很高，虽可循环利用，但最终仍存在排放问题；且电解技术难度较大，还有 待进一步攻关解决。故目前研究人员正探索用氧气等清洁的氧源进行氧化制备芳 醛。 1 3 4 双氧水为氧源对芳烃的氧化 世界知识产权组织有专利报道，钴盐一溴一醋酸一过氧化氢氧化系统能将多种 烷基芳烃氧化成为相应的醇、醛、酮或羧酸i 。参与反应的烷基芳烃可以是单烷 基、双烷基和三烷基取代苯，以及单、双或三烷基萘。值得注意的一点是，在钴 盐一溴一醋酸体系中，如用空气氧化代替过氧化氢，则氧化反应不能进行。k e v i n a u t y l l 3 等人在醋酸溶剂中将4 一丁基甲苯用c e ( ) 和溴离子以双氧水为氧源氧化 成4 一丁基苯甲醛，转化率在4 4 时选择性高达“。 1 3 5 氧气为氧源对芳烃的氧化 以氧气为氧源对芳烃的氧化大体上有两类：气相空气氧化法和液相空气氧化 法。 报道的气相空气氧化法有：以f e m o d b h 或三氧化二铝负载的f e - m o 0 为催 化齐9 将芳环侧链上的烷基氧化成醛基或酮i 1 6 1 ：以五氧化二钒结合其它一些金 属化合物共同催化氧化制备醛、酮和酸等【1 7 1 ；f r a n kk o n i e t z n i t l 8 1 等人经过研究发 现多微孔硅负载的具有锰活性中心的催化剂也可有效地用于催化氧化等等。j 3 南京理工大学硕士学位论文闻甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 氧化物催化剂是近年来国内外研究较热的课题，美国、欧洲、日本等各国都在进 行基础理论研究，为甲苯气相氧化制苯甲醛的工业化提供理论支持。d i i l i t r ia b u l u s h c v 1 9 1 等人研究在v ，t i 催化剂上沉积k ，从而提高甲苯部分氧化的活性和选 择性。 气相空气氧化法主要是将有机物的蒸汽与空气或氧气的混合物通过固体催 化剂发生反应，此类方法速度快、效率高、不需溶剂，对设备无腐蚀性，但对固 体催化剂的要求很高，另外，气相氧化法以气态氧为氧化剂，物料与氧气的混合 爆炸极限宽，而且反应为强放热反应，因此，安全问题也极为重要。 液相空气氧化也是一种重要的工业氧化法，有着广泛的应用范围。从其反应 历程看，氧气氧化属于自由基历程，包括链弓i 发、传递和链终止反应，目前许多 芳酸的工业化生产都采用液相空气氧化。液相空气氧化法较气相氧化易于控制， 且对设备安全方面的要求较低，反应条件温和、收率高和环境友好等，且其生产 的芳醛中不含氯，可用于食品、医药、香料等工业，用途广泛。在液相空气氧化 中研究比较热门的是a m o c o m c 催化剂，仿生催化剂，固体催化，n h p i 过渡金属 催化剂、a i b n 金属催化剂等。 a m o c o m c 催化剂由两部分组成：金属组分和引发剂组分。前者在反应中起 电子转移、促进自由基生成等的作用：后者是反应产生自由基的引发剂，它的存 在往往可以使反应的诱导期大大缩短。在催化剂体系中，常用的金属组分有c o ， m n ，c u ，c e ，n i ，z r ，m o 等，引发剂最常用的是溴化物( 如h b r ，n a b r ，k a r ) ， 其次是氯化物( 如n a c l ) ，l 和f 无活性。较为常用的还有乙醛、t 酮等。 仿生催化是基于生命体中酶催化原理丽提出的清洁化工生产工艺，它可在温 和条件下高效率、高选择性地催化特定的化学反应 2 0 , 2 1 1 固体催化剂较为稳定、易于分离，符合绿色化学原则，是催化剂发展的重要 方向。w a n g 等通过浸渍法制备了c u ，c 、c o c 、m n c 、c u c o c 、c u m n c 系列负 载型催化剂并将其用于对甲基苯酚的选择性氧化。 目前液相氧气氧化研究较热的主要是n h p i 单金属体系。n - 羟基邻苯二甲酰 胺( n h p i ) 一直以来都是作为酵类电化学氧化的有效电子携带者删，近年来发 现n h p i 能有效地催化非电化学氧化条件下各种烃类的分子氧氧化合成含氧化合 物。特别是辅以过渡金属盐时，能在常压和2 5 1 0 0 c 的温和条件下实现许多 有机化合物的催化氧化。y a s u t a k a 等研究了n h p l c o ( a c a c ) ( n = 2 ，3 ) 为催化剂的 环己烷氧化反应，且已实现工业化生产。这一催化体系的特点是：以分子氧为氧 化剂，n h p i c o ( a c a c ) ( n 2 ，3 ) 为催化剂，在均相体系及温和的反应条件下进行 反应1 2 3 2 7 1 。 4 南京理工大学硕士学位论文问甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 1 3 6 其它氧化剂的氧化 有机氢过氧化物也可作为有效的氧化剂。典型的氢过氧化物是叔丁基氢过氧 化物和异丙基苯氢过氧化物。v i lc h o u d h a r y t 2 8 j 等人以一些过渡金属为催化剂在 异丁基过氧化氢氧化剂的作用下将苄醇成功氧化为醛。t s e l v a m 2 9 等人以c r s 1 为催化剂在异丁基过氧化氢的作用下将甲苯氧化为苯甲醛。 j o h nd a v i do a n d e r s o n 3 0 1 等人将氟苯与c o 和三氧化二铝反应制得产率较 高的氟代苯甲醛，此方案中使用具有剧毒的c o 在实验室条件下无法实现。 1 4 课题的研究目的及思路 氟代芳香醛在工业上有着广泛的用途，应用于新型农药、医药、染料等各个 领域，随着其应用领域的不断扩大，国内外需求量激增，产品的发展前景广阔， 吸引了很多企业和研究者们的注意。 传统的芳醛的合成方法是甲苯类化合物的氯化水解法，但该方法存在着氧化 深度难以控制和设备腐蚀严重等缺点，且带来了严重的环境问题【3 1 矧。通过甲苯 类化合物侧链甲基的氧化制备芳醛是关键的有机合成反应，传统的氧化方法是采 用重铬酸钾( 钠) 、高锰酸钾、三氧化铬一吡啶和二氧化锰等重金属氧化物，反应生 成大量的重金属废弃物，严重污染了环境 3 3 o 近年来，随着氟代芳香醛的需求日益 增加和绿色化学概念的提出，人们试图寻求新的生产工艺，着眼于反应条件温和、 环境友好的发展方向。 因此，作者考虑由间氟甲苯通过液相氧气氧化制备间氟苯甲醛。但是考虑到 间氟甲苯本身即是一种很重要的有机中阃体( 间氟甲苯又名：3 氟甲苯，英文名 称：m - f l u o r o t o l u e n e ，结构式如下，日本的h i r o s h i e g a w a 等人【3 4 1 研制了以间氟 f 间氟甲苯 甲苯为原料制备环丙氟哌酸的工艺) ，且间氟甲苯价格昂贵，所以本文选择以价 格低廉的间甲苯胺为原料，经重氮化一氟化制得间氟甲苯，然后由间氟甲苯液相 氧气氧化最终制得间氟苯甲醛，这是一条较新的工艺路线，且能降低成本，更有 利于工业化生产，有很好的应用前景。 间氟甲苯的液相氧气氧化制备间氟苯甲醛是全新的尝试，未见文献有详细的 报道，此方法反应条件温和、方便易行且污染小、速度快，生产能力大，是一条 南京理工大学硕士学位论文 间甲苯胺合成同氟荤甲醛的研究 经济合理、非常具有工业潜力的清洁的工艺路线【3 7 】，可以在一定程度上解决 前面提及的传统氧化方法存在的污染严重的问题。该方法的关键是对高效催化荆 的选择，在保证反应有较高转化率的前提下，提高对醛的选择性。根据前人的相 关研究，该反应是自由基反应，研究人员对a m o c o m c 催化系列、n h f i 、a m n ( 偶 氮异丁二腈) 等催化剂的氧化效果有较多的报道，丽在此基础上进行改进的金属 配合物催化剂及体系中加入添加剂等因可以有效增加反应接触面、增加氧原子活 性、较快地捕获自由基，抑制醛进一步氧化为酸等优势而越来越成为研究的热点。 而重氮化一氟化的反应操作较成熟，对于传统的希曼法所存在的问题本课题也作 了一定程度的改进，减缓了反应的剧烈程度，并能达到文献上的收率，且原材料 成本低、工艺操作简单易行。 目前，氟代苯甲醛的合成还在探索阶段，研究者从多种方向、多个角度入手 尝试各种合理可行的路线以期有更好的发展，但是大多数还在实验室研究阶段， 反应体系比较复杂，工业化生产仍旧存在非常多的问题，而液相氧气氧化由于其 本身氧化反应机理研究得还不是很透彻，反应的具体历程有没有很明确的说法， 加之，苯环上间位吸电子基的存在使得该类产品的合成难度非常大，合成工艺也 非常复杂，近五年也只有间溴苯甲醛的研究报道。氟比溴具有更特殊的性质，因 此间氟苯甲醛的合成难度显而易见。但是由于其用途特殊，具有很大的开发价值， 国家极其鼓励，所以这方面的研究和生产异常活跃。 1 5 本论文的主要内容 以间甲苯胺为原料经重氮化一氟化制得问氟甲苯，然后由问氟甲苯液相氧气 氧化最终制得间氟苯甲醛是一条较新的工艺路线。我们对其进行研究，主要是为 工业生产提供一些有参考价值的工艺参数。本课题主要集中在减缓重氦盐分解的 剧烈程度和液相氧化催化剂的筛选和寻找较优工艺条件上面，主要就以下几个方 面作初步探讨： ( 1 ) 对传统的希曼反应进行优化，尝试在重氮盐分解过程中加入一些有机 溶剂，分散重氮盐，以减缓反应的剧烈程度，较好地控制反应，同时获得更高的 间氟甲苯产率； ( 2 ) 通过对催化体系的筛选，选取对间氟甲苯有效的催化体系； ( 3 ) 考察n h p i m n 单金属，硝基苯催化体系中，催化剂的用量对反应的影响， 并对一般工艺参数如温度、反应时间、溶剂等进行选择优化，得出最佳的反应条 件： ( 4 ) 将较成熟的c o m n b r - 无水体系用于间氟甲苯的控制氧化，考察催化剂 的配比以及用量、溶剂的用量、反应时间、反应温度等工艺参数对反应的影响， 6 南京理工大学硕士学位论文 同甲苯胺台成问氟苯甲醛的研究 得到最佳反应条件，另外考虑添加一些含氮化合物改进催化体系的氧化效果。 通过对各种影响因素的考察，找到间甲苯胺经重氮化一氟化制得间氟甲苯、 并将间氟甲苯控制氧化最终制备间氟苯甲醛的最佳反应条件，以期有效减缓传统 的希曼反应存在的问题，并在液相氧气氧化过程中在较高的闯氟甲苯的转化率的 前提下，有效提高醛的选择性，从而提高问氟苯甲醛的收率。其关键是氧化深度 的控制。 7 南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 2 间氟甲苯的合成 本课题主要以问甲苯胺为原料，通过重氮化一氟化制得问氟甲苯，然后由间 氟甲苯液相氧气氧化最终制得间氟苯甲醛。由于传统希曼法重氮化一氟化制各间 氟甲苯虽已得到广泛认可，但其存在重氮盐分解氟化过于剧烈的问题，因此本文 主要着重解决此问题，并在此基础上进行影响因素的分析以期达到更好的效果。 2 1 实验原理 合成间氟甲苯的方法主要有以下几种：1 、传统希曼法；2 、无水氟化氢法； 另外还有氟盐氟化法，如k f 等。 2 1 1 传统希曼( b l a z s c h i e m a n n ) 法删 ( 1 ) 重氮化反应的机理和重氮离子的结构特点 重氮化反应口蚓的机理和重氮离子的结构特点：芳香族伯胺在低温、酸性 条件下与亚硝酸作用生成重氮盐的反应称重氮化反应。由于亚硝酸不稳定，通 常用无机酸如盐酸或硫酸与贬硝酸钠反应，使生成的亚硝酸立刻与芳伯胺反应。 例如： d n h 2 + n a n 0 2 一t n 2 c i + n a c i + 2 h 2 0 芳胺的重氮化反应需经两步，首先是亲电试剂进攻芳胺氮原子生成不稳定的 中间产物，然后不稳定中间产物迅速分解，整个反应受第一步控制。无机酸不同， 参与重氮化反应的亲电试剂也不同。稀硫酸中参与反应的是n ：o ，( n ：o ，是两个亚 硝酸分子作用生成的中间产物，它可有两种构型，一为不稳定结构o n o n o ，一 为稳定结构o n n o ：) ；盐酸中参与反应的是亚硝酰氯n o c i ；在浓硫酸中则是亚 硝基正离子n o 。即： 稀硫酸中：2 h o n o = h 2 6 n o + r 0 2 h 2 0 + n 2 0 3 盐酸中：h o n o + h c i 。n o c i + h 2 0 浓硫酸中：h o n o + h + 三垦兰h 2 扛n o 耸i ：j o + h 2 0 它们亲电性强弱顺序为：n o n o c i n z o ， 重氮化反应的机理： 3 南京理工大学硕士学位论文 同甲苯胺台成间氟苯甲醛的研究 由h 2 帕垒嗡；兰 + n h 2 一n o + 1 7 ( l = n 0 2 ，c l g ) d 虹n 一。书n 且9 一 n n ：n u r u 一6 h 2 一蚀 n + h 2 0 重氮盐的氮原子为s p 杂化，当重氮离子与芳烃相连，芳环的大确电与重氮基 的确枣共轭，使得其稳定性较脂肪族重氮盐的高。由于共轭效应影响，单位正电 荷并不完全集中在一个氮原子上，用共振论的观念，可写出下列共振式： 幽：一i i 一蔽一+ 南= 孓 共振式( 1 ) 、( 2 ) 可解释重氮盐有双重反应性能，( 2 ) 式表现易发生放氮的取 代反应，( 3 ) 式则作为重氮组分进行偶合反应。对于芳香族重氮盐不论是放氮还 是保留氮的反应，在有机合成中都是重要的反应。 该方法是以芳胺为原料与亚硝酸钠、氟硼酸钠反应制得氟硼酸重氮盐，然后 将重氮盐热分解从而引入氟生成目标产物。 2 1 2 无水氟化氨法1 4 1 l 此工艺仍以苯胺为原料，将苯胺在无水氟化氢中成盐，再与n a n 0 2 进行重氮 化反应，反应结束后经热分解，后处理后得氟苯产品。 a h f + n a n 0 2 c h 3 + n 2 c h 3 目前国外工业化生产氟苯主要采用此法【4 2 】，另外，辽宁阜新化工厂已于1 9 9 1 9 南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 年成功开发并投资了该工艺 4 3 1 。 此法的优点是单位产品耗用原料少、技术先进、生产流程短、设备投资成本 低、回收周期短、收率高、产品质量高，由于所用的无水氟化氢腐蚀性极强，对 装置设备有较高的要求，是此法的一个缺点。 2 1 3 其他合成方法 另外合成氟苯还有氟盐氟化法，如k f 等。d op o n t 公司m 】的研究人员采用催 化剂( a g f ) ( m f e ) 。( m 为m n 、f e 、c o 、n i 、c u 、z i 威其混合物，x = 0 1 ) ，以氯苯作 为反应原料，在2 5 0 4 5 0 c 反应生成氟苯。此法反应温度高、收率低，只在实验 阶段，不具备工业化的可能性。 此外，还有用电化学氟化法嗍，纯苯氧化法 4 6 , 4 7 1 等，这些方法均处于探索阶 段，暂时还无法实现工业化的生产。 由于无水氟化氢法对设备的安全及性能要求极为苛刻，并且反应中需使用的 无水氟化氢具有很强的腐蚀性，对人体以及设备伤害都很大。丽另外的几种方法 均仍处于实验室研究中，因此，我们考虑使用传统的希曼反应并加以改进，来制 备间氟甲苯，且反应操作较为简单。 2 2 试剂与仪器 试剂： 氯化钠分析纯 盐酸分析纯 乙醇分析纯 亚硝酸钠分析纯 氟硼酸钠分析纯 氢氧化钠分析纯 同甲苯胺分析纯 四氯化碳分析纯 苯分析纯 n ，n - - - - 甲基甲酰胺分析纯 l ，2 一二氯乙烷分析纯 三氯甲烷分析纯 乙醚 、 分析纯 聚乙二醇4 0 0分析纯 南京化学试剂有限公司 南京化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 南京化学试剂一厂 南京化学试剂一厂 南京化学试剂一厂 广东汕头市西陇化工厂 1 0 南京理工大学硕士学位论文 问甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 丙酮 仪器： 分析纯上海实验试剂有限公司 数显恒温水浴锅国华电器有限公司 d h g 9 2 4 0 a 型电热恒温鼓风干燥箱上海精密实验设备有限公司 t d 2 1 0 2 型电子天平北京赛多利斯仪器系统有限公司 6 8 2 0 型气相色谱仪 美国a g i l c n tt c c h n o l o g i e sc o m p a n y 记录仪采用a g i l c n tt e c h n o l o g i e sc e r i t yq a - q c 气相色谱工作站 f i n n i g a n t r a c e u l t r a - t m c e d s q 气质联用仪美国t h e m oe l e c t r o n 公司 红外光谱仪b o m e mm b l 5 4 s f t - i r ( 加拿大) 核磁共振b r u k e r d r x 3 0 0 m l - i z 超导核磁共振仪( 瑞士) 真空泵s h z - c a河南巩义市黄峪予华仪器厂 j j 一1 精密增力电动搅拌器常州国华电器有限公司 2 3 实验操作 具体实验步骤如下： 1 ) 在5 0 0 m l 四口烧瓶中加入2 1 9 ( o 1 9 5 m 0 1 ) 间甲苯胺于盐酸水溶液( 4 3 m l 浓盐酸加入5 9 r n l 水) 中，冰盐浴冷却至0 c ； 2 ) 在剧烈搅拌下用恒压漏斗缓慢滴加1 4 1 9 ( o 2 m 0 1 ) i l f 硝酸钠在2 3 i n l 水中 的溶液，滴加快完毕时用淀粉一碘化钾试纸检测直至显示稳定的蓝色，表明有稍 过量的亚硝酸钠剩余，以避免有剩余的间甲苯胺会发生自偶合，剩余的亚硝酸钠 应用尿素破坏，防止太过量的亚硝酸钠会氧化和亚硝基化而引起一系列的副反 应。滴加完毕后维持温度在5 0 以下反应o 5 h ，得棕色溶液； 3 ) 再用恒压漏斗滴加入由2 3 7 9 氟硼酸钠在3 0 r n l 水中的溶液，其间反应温 度也保持在5 0 以下，继续反应o 5 h ，产生大量淡黄色至桔黄色沉淀； 4 ) 用真空泵减压抽滤，用无水乙醇冲洗沉淀物，尽量抽干，得间甲苯胺氟 硼酸重氮盐； 5 ) 将所得间甲苯胺氟硼酸重氮盐小心加热分解，分解温度约为5 5 ( 2 ，分解 后得黑色液体。将黑色液体蒸馏，收集1 1 2 c 至1 1 6 馏分，经气质分析为间氟 甲苯。用红外和核磁鉴定其结构。 南京理工大学硕士学位论文同甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 2 4 结果与讨论 2 4 1 盐酸对希曼反应的影响 根据文献所述，芳伯胺在无机酸中重氮化，酸用量为2 m o l ，如下式： a 卜n h 2 + n a n 0 2 + 2 h c l - 缸一n 2 t c i + n a c i + 2 1 1 2 0 在使用硫酸时，也有按硫酸为二元酸计算使用的，并非特殊。无论如何，使 用过量的酸总是必要的，它使重氦盐较为稳定，且能使重氮化反应加速，在实际 操作中，通常的用酸量为2 2 - 2 5 t o o l 。如果酸量不足，生成的重氮盐能与未重氮 化的芳胺作用，生成黄色不溶于水的重氢氨基化合物： a r _ n = 矿e x + a r - n h 广 a 卜n = n n h 一心+ 繇 用氢溴酸重氮化要比用盐酸快的多；而用硫酸又比用盐酸的反应速度慢一 些，而氢溴酸通常只在重氮基被溴原子取代的反应中才用，所以实验中采用盐酸 进行重氮化反应。 表2 i 盐酸量对重氮盐的影响 间甲苯胺：盐酸为1 0 ：1 0 时，酸的量太少，此时生成的重氮盐与未反应的芳 胺作用形成棕红色的粘稠物，为重氮氨基化合物，无重氮盐产生。随着盐酸的过 量，加速了重氮化反应的进行，并使生成的重氮盐稳定，从上表可以看出，间甲 苯胺：盐酸为1 0 ：2 5 时，产生的重氮盐最多，说明间甲苯胺与盐酸的投料比以 1 0 ：2 5 为宜。 1 2 南京理工大学硕士学位论文 问甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 从上表也可以看出，问甲苯胺与盐酸的最佳投料比为1 0 ：2 5 。 2 4 2 亚硝酸钠对重氮化的影响 重氮化反应可以定量地进行，应该使用准确计量的亚硝酸钠。亚硝酸钠不足 就会有过剩的芳胺，在后处理时可能生成偶氮氨基化合物。亚硝酸过量，在重氮 化以后，过剩的亚硝酸钠对反应物起氧化作用，重氮化的终点就是利用驱硝酸钠 的氧化作用使碘化钾氧化成碘而使淀粉呈现蓝色( 淀粉一碘化钾试纸) 。因此，反 应过程中使用理论量的1 0 5 。 2 4 3 加热分解重氮盐方法的选择 1 ) 直接加热分解 把重氮盐加入四i ：1 烧瓶，在搅拌下用酒精灯局部加热，受热部分变潮，并产 生白色气体，此时，移开酒精灯，待分解缓慢后再加热，如此重复，直至全部分 解完毕，得到黑色液体。然后蒸馏液体，收集1 1 2 1 1 4 c 的馏分。 无溶剂宣接分解重氮盐过程中，分解异常剧烈，当达到重氮盐分解温度时固 体立即开始熔化分解，大量白色烟雾随即释放出来，排放至尾气吸收装置中。虽 采用分批分解，且用酒精灯小火加热，分解程度仍难以控制，对工业化很不利。 2 ) 选择溶剂分解重氮盐 采用酒精灯分批少量分解，无法合理工业化，且分解过程剧烈，产生大量的 三氟化硼，不能有效吸收，对环境影响严重，因此考虑将重氮盐分教于有机溶剂 中，以避免分解剧烈导致实验无法有效控制。尝试以下一些有机溶剂，总结其对 分解过程的效果归纳如下表2 3 。 从表中可见，水能抑制三氟化硼的大量产生，但从气谱图分析水的加入导致 大量间甲酚副产物的产生，大大降低了闯氟甲苯的产率。其它溶剂( 水十环己烷、 南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 四氯化碳、三氯甲烷和丙酮除外) 都无法抑制三氟化硼的大量逸出，仅能起分散 剂的作用。丙酮虽能有效地控制三氟化硼，但间氟甲苯收率太低。水+ 环己烷、 四氯化碳、三氯甲烷是比较好的溶剂。 由于水的存在会使得重氮盐发生水解的副反应，明显的降低了间氟甲苯的产 率，因此，排除水+ 环己烷作为溶剂的选择。 表2 3 采用不同溶荆对重氮盐进行分解的效果 水 5 ：n a o h 溶液 1 0 n a o h 溶液 苯 1 7 4 1 5 3 4 1 1 4 3 6 0 m l 5 0 m l 1 5 m l 1 5 m l 水+ 苯 1 5 4 i o m l 水 + 2 0 m ! 苯 d m f1 7 8 2 0 m l 丙酮3 5 35 0 m l 水+ 苯 3 5 9 5 m t 水 + 2 5 m l 苯 有大量气泡产生，但无白色 烟雾 有大量气泡产生，但无白色 烟雾 重氮盐即刻迅速分解，放出 大量白色烟雾 产生大量白色烟雾 几乎无白色烟雾 形成红色溶液，分解剧烈， 有物料冲出 产生大量气泡，有少量白色 烟雾，分解剧烈 5 2 c 时开始分解，分解剧 烈，产生少量气泡 二氧乙烷 1 6 5 4 0 m 1 5 0 c 时开始分解，产生气 泡，分解剧烈，产生较多的 白色烟雾 1 0 0 时出现馏分，水中混有微黄色油状物， 后温度上升至1 3 0 ，结束蒸馏 1 0 0 ( 2 时出现馏分，水中有深黄色油状物。 后温度上升至1 1 2 c 并持续上升，结束蒸馏 8 0 开始出馏分，柱温缓慢上升持续出馏 分，1 2 0 时结束蒸馏 8 0 出馏分，温度持续上升并持续有黄色馏 分，温度升至1 3 0 结束蒸馏 7 8 时出馏分。后温度保持8 0 ，1 1 2 时 有少量馏分，温度上升结束蒸馏 1 2 0 c 时出馏分，升至1 5 0 时结束蒸馏 6 0 时出馏分，7 5 时切换烧瓶柱温升至 1 2 5 时结束蒸馏，仅有少量馏分，并产生 大量白烟，冷凝管口附有大量白色崮体 柱温5 6 时冷凝管口产生白色固体，柱温缓 慢上升。持续有少量馏分馏出，1 3 0 时结 柬蒸馏 8 3 时出馏分，柱温较稳定，后温度下降， 再次上升至左右时持续出馏分 水善一4 5 2 5 蒜m l7 j 4 2 裟4 时7 8 讶始尝，燃严后 四氯化碳 1 3 3 46 0 m l 分解过程较为缓慢 温度持续上升，分离效果较差 三壑! 笙! !i ! 竺兰量竺丝堡坌丝：童竺童皇塑 坌坚! ! 堡塑丝整壅：丝坌坌塑丝堑 2 4 4 最佳反应条件 经过上述实验对反应条件的探索，我们得出合成间氟甲苯的最佳反应条件如 下：间甲苯胺与盐酸的最佳投料比为l ：2 5 ，以三氯甲烷作为分解重氮盐的溶剂， 重氮盐与三氯甲烷的质量比约为1 ：3 时，分解效果最佳。在此条件下反应，得到 间氟甲苯产品收率( 以间甲苯胺计) 为6 9 2 ，纯度为9 9 6 。 1 4 南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺合成问氟苯甲醛的研究 2 4 5 产物的结构表征 1 ) 红外分析 k b r 压片处理样品后得红外分析图谱如下： 图2 1 同氟甲苯红外谱图 如上图2 1 可知，3 0 3 0 c m 1 对应的吸收峰为苯环上氢的伸缩振动，结合第三 区的1 6 0 0c m 1 附近的吸收峰确认苯环的存在。7 7 0c m 1 以及6 8 0c m 1 的吸收峰为 苯环上相邻两个氢的面外弯曲振动，表明是间位取代苯。2 9 2 0c m 1 为甲基的伸 缩振动，1 4 5 0c m 1 以及1 3 8 0c m - 1 为甲基的弯曲振动。另外1 1 4 0c m 1 为氟的伸缩 振动。以上综合表明了该物质与间氟甲苯相符。 2 ) g c m s 分析 g c m s 检测分析所得谱图如下2 2 ： 妻塞里三盔堂堡圭堂垡丝兰 塑! 苎堕坌堕旦墨苎! 璧塑里墨 i 2 2 7 i 2 0 2 , 8 一3 f i 8 5 0 5 a 5 26 7 27 , 5 4 l o ，3 91 5 ，3 1 1 4 0 45 5 5 7 t + 1 t i m e ( m i m r t ：3 1 8a v ：1t 4 l6 9 6 e 7 1 1 0 o 8 3 0 i 翟6 川3 0 7 5 , o 趴叱8 9 j _ 09 1 0 1 0 5 o , 1 0 7 0 i 1 1 1 0 ll 1 lj l - j i 。j 一 。 11 2 01 2 2 41 3 3 01 4 6 4 5 0 6 07 0 8 09 0 1 0 01 1 01 2 01 3 01 4 01 5 0 眦 图2 2 闻氟甲苯气质图谱 由气谱图可以看出：终产物只有一个主峰，证明产物比较纯；由质谱图可以 看出，m z 1 1 0 与m z 9 i 关系合理，可认为m z 1 1 0 的峰为分子离子峰，分子中不 m 8；pu三$嚣一。芷 8c日口c；dm，嚣fa正 ! 堕堡塑之堕望坚兰竺坠生兰一 鲤! 苎堕垒堕旦基苎! 壁塑! 塞 含氮或含偶数个氮。m , z 9 1 为c 6 i 4 f + 碎片离子蜂，m z 7 5 为c 幽+ 碎片离子峰。 可以得出，该分子的分子量为1 1 0 ，与间氟甲苯相符。 3 ) 核磁分析 分析检测时以氘代氯仿作为溶剂，得至核磁共振谱图如下： 5 苡f 。j t 。 l。 。；y r _ 寸r 7 一。 一 r ”叮一 图2 3 问氟甲苯核磁共振谱图 上图2 3 中，2 3 2 0 1 6 处的峰为一c h 3 上位置5 的氢，2 1 2 9 0 6 处的峰为苯环上位 置1 的氢吸收峰，6 8 0 4 2 5 至6 9 2 5 3 0 处的五重峰为苯环上位置3 的氢的共振偶合吸 收峰，7 1 3 8 2 6 至7 2 1 0 3 9 处的四重峰为苯环上2 ，4 位置的氢的偶合吸收峰。结合 红外谱图与气质分析表明该产物确为间氟甲苯。 1 7 南京理工大学硕士学位论文间甲苯胺台成间氟苯甲醛的研究 3 间氟苯甲醛的合成 前一章主要讲述了问氟甲苯的合成，这一章则以前一步制得的自j 氟甲苯为原 料通过液相氧气氧化法制备间氟苯甲醛。 3 1 实验原理 问氟甲苯液相氧气氧化是一条全新的路线，间氟苯甲醛又极易被深度氧化为 问氟苯甲酸甚至二氧化碳，间氟甲苯的液相氧气氧化对催化剂的要求