（应用化学专业论文）13偶极环加成反应合成螺杂环化合物的研究.pdf

中文摘要 本论文是关于l ，3 一偶极环加成反应合成一系列新的螺杂环化合物的研究。 以环酮及噻唑啉酮与芳香醛缩合合成了双芳亚甲基环烷酮，3 ，5 - 二芳亚甲 基一1 苄基4 哌啶酮，3 烷基5 芳亚甲基噻唑烷2 ，4 二酮等4 个系列共3 7 种 带环外双键的亲偶极体；以四氢嘧啶2 一硫酮，咪唑烷2 一硫酮，3 ( 5 ) 一巯基1 ，2 , 4 一 三唑等与芳香醛，氯乙酸一锅合成了2 - 芳亚甲基- 6 ，7 一二氢一5 h - 噻唑并 3 ，2 - a 嘧啶一3 酮，2 芳亚甲基5 ，6 一二氢咪唑并2 ，1 _ b 噻唑3 酮和5 芳亚甲基噻唑并 3 ，2 - b 】1 ，2 , 4 三唑一6 酮等5 个系列共3 5 个带环外双键的稠台噻唑啉酮类亲偶极 体。 以合成的亲偶极体与由靛红，肌氨酸原位反应生成的甲亚胺叶立德偶极 体的l ，3 偶极环加成反应合成了9 个系列共5 8 种泰见文献报导的新螺杂环化 合物，其中包括1 0 个新的母体环系。对得到的新螺杂环化合物进行了红外、 核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，对新的母体杂环进行了x 射线单晶衍射 分析，确定了空问构型。首次发现了甲亚胺叶立德偶极体的环加成产物在质 谱中的逆1 ，3 偶极环加成碎裂反应( r d a ) 。初步探讨了带环外双键的亲偶极体 与甲亚胺叶立德偶极体的1 ，3 偶极环加成反应的区域选择性和立体选择性。 以自制的亲偶极体与腈氧化物偶极体的1 ，3 - 偶极环加成反应合成了5 个 系列共3 2 种末见文献报导的新螺杂环化合物，其中包括7 个新的母体环系。 对得到的新螺杂环化合物进行了红外、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析， 对得到的新的母体杂环进行了x 射线单晶衍射分析，确定了空间构型。 在6 3 1 g + 水平上用从头算方法研究了腈氧化物与3 一( 4 氯) 苯亚甲基二氢 呋喃一2 - 酮的l ，3 - 偶极环加成反应。通过对反应过程能量的分析及前线轨道分 析讨论了反应的两种可能途径。其中途径一生成3 , 4 二芳基螺异嗯唑啉，途径 二生成3 ，5 - 二芳基螺异噫唑啉。能量分析显示反应途径一的活化能比反应途径 二的活化能低。反应优先生成了3 , 4 一二芳基螺异嗯唑啉，即生成腈氧化物的氧 原子连接在螺碳原子上的产物。前线轨道分析表明了反应的区域选择性由 l u m o n * 一h o m o 日镕相互作用控制，反应按途径一进行，与实验结果吻合。 关键词：螺杂环化合物1 ，3 偶极环加成腈氧化物， 甲亚胺叶立德合成晶体结构 a b s t r a c t t h ep a p e rf o c u so nt h es y n t h e s i so fan u m b e ro fn o v e ls p i r o h e t e r o c y c l e sb y t h e1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n 3 7d i p o l a r p h i l e s 、v i t he x o c y c l i cd o u b l eb o n dw e r es y n t h e s i z e db yt h ec o n d e n s a t i o no fc y c l o a l k a n o n e sa n da r y la l d e h y d e s 3 5d i p o l a r p h i l e sw i t he x o c y c l i c d o u b l eb o n d i n c l u d i n g2 - a r y l i d e n e - b e n z o 4 ，5 i m i d a z o 2 ，1 - b t h i a z o l - 3 - o n e ，2 - a r y l i d e n e 一 6 , 7 - d i h y d r o - 5 h t h i t u o l o 3 ，2 一a p y r i m i d i n - 3 - o n e ，2 - a r y l i d e n e - 5 ，6 - d i h y d r o i m i d a z o 2 ，1 一b t h i a z 。 o l - 3 - o n e ，7 一m e t h y l - 2 - a r y l i d e n e - 3 - o x o - 5 - p h e n y l - 2 ，3 d i h y d r o 一5 h - t h i a z n o 3 ，2 a p y r i m i d i n e - 6 c a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r ，2 - a r y l m e t h y l e n e - 9 一b e n z y l i d e n e 一5 一p h e n y l - 6 ，7 ，8 ，9 一t e t r a h y d r o - 5 h t h i a z o l o 2 ，3 一b q u i n a z o l i n 一3 一o n ea n d5 - a r y l i d e n e - t h i a z o l o 3 ，2 b 】【1 ，2 ，4 t r i a - z 0 1 - 6 - o n ew e r es y n t h e s i z e db yt h eo n e p o ta l k y l a t i o na n dc o n d e n s a t i o no fc h l o r o a c e t i ca c i d ，a r y l a l d e h y d e sa n d f u s e dt h i a z o l i d i n ec o m p o u n d s 5 8n o v e ls p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e db yt h e 1 , 3 一d i p o l a r c y c l o a d d i t i o no fa z o m e t h i n ey l i d ew h i c hg e n e r a t e di n s i t uf r o ms a r c o s i n ea n d i s a t i na n ds e l f - s y n t h e s i z e dd i p o l a r p h i l e sw i t he x o c y c l i cd o u b l eb o n d t h e r ea r e 1 0n e w p a r e n th e t e r o c y c l ea m o n gt h e m a l lt h en o v e ls p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d s w e r ec h a r a c t e r e db yi ra n d1 hn m r t h es t e r e oc o n f o r m a t i o no f10n e w p a r e n t h e t e r o c y c l e w e r ea c h i e v e db y x r a ys i n g l ec r y s t a la n a l y s e s t h er e t r o c y c l o - a d d i t i o n r e a c t i o no fc y c l o a d d i t i o n p r o d u c t s w a sd i s c o v e r e df i r s tt i m e s t h e r e g i o s e l e c t i v i t ya n ds t e r o s e l e e t i v i t yo f t h er e a c t i o nw a sd i s c u s s e d 3 2n o v e ls p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e db yt h e 1 ，3 - d i p o l a r c y c l o a d d i t i o no f2 , 6 d i c h l o r o b e n z o n i t r i l eo x i d ea n ds e l f - s y n t h e s i z e dd i p o l a r p h i l e s w i t he x o c y c l i cd o u b l eb o n d t h e r ea r e7d e w p a r e n th e t e r o c y c l ea m o n gt h e m a l l t h en o v e ls p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r e db yi ra n d1 hn m r t h e s t e r e oc o n f o r m a t i o no f1 2n e w p a r e n th e t e r o c y c l ew e r ea c h i e v e db yx r a ys i n g l e c r y s t a la n a l y s e s t h e r e g i o s e l e c t i v i t yo f1 , 3 d i p o l ec y c l o a d d i t i o nb e t w e e n2 , 6 d i c h l o r o b e n z o n i t r i l eo x i d ea n d3 - r 4 一c h l o r o b e n z y l i d e n e ) d i h y d r o f u r a n 一2 - o n ew a ss t u d i e du s i n ga b i n i t i a lr h f t h e o r yw i t ht h e6 - 3 1g 4b a s i ss e t t w op o s s i b l er e a c t i o n sa p p r o a c h s w h i c hl e a dt o 3 , 4 - d i s u b s f i t u t e d ( a p p r o a c h1 ) a n d3 , 5 一d i s u b s t i t u t e d ( a p p r o a c h2 1 i s o x a z o l i n er e s p e c t i v e l yw e r e i n v e s t i g a t e du s i n ge n e r g ya n a l y s i sa n df r o n t i e rr n 0 1 e c u l a ro r b i t a la n a l y s i s e n e r g ya n a l y s i ss h o w st h a tt h ea c t i v i t ye n e r g yo f a p p r o a c h 2i sh i g h e rt h a na p p r o a c h1 t h eh i g h a c t i v i t ye n e r g y o f a p p r o a c h2p r e v e n t t h ef o r m a t i o no f3 5 一d i s u b s t i t u t e di s o x a z o l i n ea n dg i v e3 , 4 d i s u b s t i t u t e di s o x a z o l i n ea s e n e r g yf a v o r e dp r o d u c t t h ef r o n t i e rm o l e c u l a r o r b i t a la n a l y s i ss h o w st h er e a c t i o n w a sc o n t r o l l e db yl u m o a i p o l a r h o m o d i p o i a r p h i l ei n t e r a c t i o n ，a n dt h er e a c t i o nw i l l f o l l o wa p p r o a c h1w h i c hi na g r e ew i t h e x p e r i m e n t a lr e s u l t k e y w o r d s ：s p i r o h e t e r o c y c l e s a z o m e t h i n e y l i d e 1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n n i t r i l eo x i d e ， s y n t h e s i sc r y s t a ls t r u c t u r e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫洼盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：虏筱芳签字日期：2 _ oo ；年忙月他日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授板盘洼盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：虏芽复芳 签字日期：功0 3 年f2 月f 2 目 导师签名：) s 遗， 签字日期：孙) 年，2 月，2 日 前言 刖吾 具有生物活性的天然有机化合物大多数是杂环化合物，尤其是含氮、氧和硫原 子的杂环化台物在医药、农药、香料等领域得到广泛应用。 螺杂环化合物作为一类结构特殊的杂环，往往具有多种显著的生物活性，广泛 存在于天然产物中，它的合成一直是化学家研究的重要课题。 1 ，3 - 偶极环加成反应是合成五元杂环的常用方法。偶极体与带环外双键的化合 物的1 , 3 偶极环加成反应是合成螺杂环化合物的重要方法之一。本论文主要研究新 型母体环系螺杂环化合物的合成。通过选择适宜的亲偶极体与具有较高反应活性的 偶极体，经1 ，3 - 偶极环加成反应一步合成目标螺杂环化合物，为先导化合物的筛选 提供结构新颖的新化合物；并研究反应的立体选择性，为合成天然螺杂环化合物提 供理论基础。 第一章文献综述 第一章文献综述 1 1 1 ，3 一偶极环加成反应 l ，3 偶极环加成反应，是基于三原子a b c4n 电子的偶极体系，与亲偶极体的 重键发生分子间或分子内 3 + 2 】力口成反应，形成五元杂环产物q 其通式如图1 1 所 示： 固 少乒，、。 #u 图1 11 , 3 一偶极环加成反应 f i g 1 11 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n 1 , 3 偶极体般可以分为烯丙基阴离子型和炔丙基丙二烯阴离子型两类。烯 丙基阴离子型偶极体的特点是在垂直于偶极体平面的三个平行的p z 轨道上有4 个电 子，而且偶极体是弯曲的。属于这类的偶极体有硝酮、羰基叶立德、甲亚胺叶立德 和甲亚胺亚胺等。线性的炔丙基丙二烯阴离子型偶极体有一个多余的n 轨道，它不 参与共振结构和反应。这类偶极体包括腈氧化物、腈亚胺和腈叶立德等( 图1 2 ) 。 o 十o i 拱* i c s r t ：o l y l y l i d o m t c a m 州l | r h r l 蓝 强# 氟他蛔c e r k o n y lo 眦 硝胺n h r n 雠 t t 化自n # x k l o s a 晚。呻 叠忆物恕锦 图l 2 1 3 一偶极体的分类 f i g 1 2 c l a s s i f i c a t i o no f t h e1 ，3 - d i p o l a r 譬嚣毒带委一 第一章文献综述 烯丙基阴离子型和炔丙基，丙二烯阴离子型偶极体都存在图1 3 的共振结构”。 0 0 妇卜筑喇0 l t 聃 辅潮1 哦碰u m o 矿6 、p f a p 。i 器户e j ：艇。 图1 3 1 , 3 一偶极体的共振结构 f i g - 1 3b a s i cr e s o n a n c es t r u c t u r eo f i 3 - d i p o l a r 111 1 3 偶极环加成反应机理 1 , 3 一偶极环加成反应涉及偶极体的4 个n 电子和亲偶极体的2 个n 电子。如粜 】，3 - 偶极环加成反应是按协同机理进行的，按照w o o d w a r d h o f f m a n n 规则 3 ，偶丰j 盖 体的三个p z 轨道和亲偶极体的两个p 2 轨道是同面结合的。协同酌l , 3 偶板环口口戚 反应的过渡态是由底物的前线轨道( f m o ) 控制【4 】o f i r e s t o n e 提出双游离基和偶极中间体的反应历程( 图1 4 的反应式2 ) s l ，f u h u i s g e n 等系统地研究了】。3 r 偶极环加成反应的机理忆肯定为协同过程，见图14 的反应式f 1 1 ： 、拿一一6 c 墨c 。一 ej o 图1 41 , 3 - 偶极环加成反应的机理 f i g - 1 - 4m e c h a n i s mo f1 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i l i o nr e a c t i o n 根据前线轨道( f m o ) 理论，底物的反应性是由底物的最低未占肓轨道( l u m 0 1 和最高占有轨道( h o m o ) 的能量差决定，即取决于底物的h o m o l u m o 。 。 掩 。躲：k 彩 印 第。章文献综述 偶极体的最低未占有轨道( l u m o ) 可以与烯烃的最高占有轨道( h o m o ) 作用，相 反，烯烃的l u m o 也可以与偶极体的h o m o 作用。s u s t m a n 7 j 根据偶极体和烯烃的 前线轨道的能量( 图1 5 ) 将1 ，3 - 偶极环加成反应分为三类，在类型1 的1 ，3 - 偶极环 加成反应中，起决定作用的前线轨道相互作用是h o m o 。# - - l u m o * 。在类型2 中，由于偶极体和烯烃的前线轨道能量的相似性，因此两种h o m o - - l u m o 相互作 用都很重要。在类型3 中，起决定作用的f m o 相互作用是h o m o * 一u j m om “。 甲亚胺叶立德和甲亚胺亚胺是典型的按类型1 反应。硝酮和腈氧化物是按类型2 反 应；臭氧和亚硝基氧化物偶极体按类型3 反应。然而在偶极体或烯烃上引入供电子 或吸电子取代基将改变f m o 的相对能量，从而改变反应类型。例如n 一甲基c 一苯基 硝酮与丙烯酸甲酯的1 ，3 - 偶极环加成反应是由h o m o * # - - l u m o * n 相互作用控 制，而同样的硝酮与甲基乙烯基醚的反应是由h o m o 。一l u m 0 镕# 相互作用控制。 亲偶极体 偶极体亲偶极体 类型1 类型2类型3 图1 51 ，3 - 偶极环加成反应前线轨道作用分类 f i g 1 5c l a s s i f i c a t i o no f1 , 3 一d cr e a c t i o n so nb a s i co f t h ef m o s 路易斯酸作为1 ，3 - 偶极环加成反应的催化剂，可明显加快反应速度。 偶极体或烯烃与路易斯酸所形成的金属配体复合物能够控制i ，3 - 偶极环加成反 应的区域选择性和立体选择性，其作用可以用偶极体或烯烃与金属离子配合物的 f m o 能量来解释。 与未配合金属离子的烯烃相比，与路易斯酸配合的烯烃的f m o 能量将降低( 图 1 6 ) 。l u m o 能量的降低将使h o m o 口# # 一l u m o * * 的能量差比未配位的烯烃的 h o m o “镕# - - l u m o * * 的能量差小，使反应加速进行；同样，路易斯酸配位的偶极 体的f m o 能量比位配位的偶极体的f m o 能量低，基于同样的原囡，使反应性增加。 第一章文献综述 能量 亲偶极体路易斯酸 耻 偶 图1 6 路易斯酸作用下偶极体和亲偶极体前线轨道的变化 f i g 1 6c h a n g e s o f f m o s o f d i p o l e a n dd i p o l e p h i l e 1 1 ，2 1 ，3 一偶极环加成反应区域及立体选择性 一、矿+ 、只 弘r 一 区域异构体 对映异构体对映异构体 非映异构体 图1 71 。3 - 偶极环加成反应区域及立体选择性 f i g 1 7r e g i oa n d s t e r os e l e c t i v i t yo f1 , 3 - d cr e a c t i o n s 烯烃与偶极体的反应主要包括三种选择性问题( 图1 7 ) 【8 ，以烯烃与甲亚胺叶立 德的反应为例，在图1 7 中的反应( 1 ) 中出现了区域选择性。如果烯烃带有取代基， 这个取代基所连的碳原子可以加到带电荷的碳原子上，得到2 ，4 一二取代吡咯烷，也 可加到双键端碳原子上，得到2 , 3 二取代吡咯烷。1 ，3 偶极环加成反应的区域选择 性主要由底物的电子和空间因素控制【9 1 。每一个区域异构体包括一对非对映异构体， 即内型和外型异构体( 图1 7 ，反应( 2 ) ) 。类似d i e l s a l d e r 反应的内型和外型命名 法 3 】，产生内型异构体的过渡态存在次极n 轨道相互作用，见图1 8 。同样的命名法 也可用于1 ，3 - 偶极环加成反应【8 】o r + 一 a n p 艇 g 袒q or 性 第一章文献综述 # 艾 礴 诎竺型哎 t c 0 2 m ec 0 2 m e 嗡一一“奄一“拶) 一 h n ”h h 山h 忖一以、 h n l h 2 n h 1o r_。i j 、 一一 ， 弋s 氆c 5 1 c h r 。0 2 h 一( 。t 一一。一- 一i 。，j 一b ) 一芑刍 第一章文献综述 1 1 3 腈氧化物( n i t r ii e0 x i d e s ) 偶极体系 腈氧化物是一类重要的偶极体，可以与烯烃、炔烃、氰、硫酮等亲偶极体发生 1 ，3 - 偶极环加成反应。它与烯烃的环加成反应在有机合成中应用很广泛】。更为重 要的是腈氧化物中的n 原子的存在为生物碱和相关天然化合物的全合成提供了特别 有效而便捷的途径 1 3 - 1 6 】。 腈氧化物不稳定，能二聚为稳定的氧化l ，2 ，5 氧杂二唑或经聚合后热解为异氰 酸酯，水解为羧酸和羟胺( 图1 1 0 ) 。因此，为了进行腈氧化物的1 ，3 一偶极环加 成，腈氧化物最好是在反应过程中产生。 图1 1 0 腈氧化物的反应 f i g 1 1 0 t h er e a c t i o n so f n i t r i l e o x i d e s 腈氧化物有以下几种制各方法： ( 1 ) 醛肟的氧化脱氢【1 8 】：最好的氧化剂是n 一溴琥珀酰亚胺和三乙胺或甲醇钠 在甲酰二甲胺中，反应温度在5 1 5 c 。如：2 ，4 ，6 一三甲基苯腈氧化物的制备， c ：n o h 塑! ! 堕3 堕! 塑! ! ! 里 h 9 0 c 三n + o +2 h b 其他的氧化剂为n 一氯琥珀酰亚胺、次卤酸钠等。 ( 2 ) 硝基烷烃的脱水：异氰酸苯酯在三乙胺存在下能有效地使硝基烷烃脱水为 腈氧化物”1 ，同时生成1 ，3 二苯脲。 第一章文献综述 r c h 2 n 0 2 = = 8 r c h e t 3 n ，p h n c o n p h n c o r c h - - n oc 0n h p h t o r c 三n 。o+ p h n h c o n h p h 腈氧化物作为1 , 3 一偶极体与烯和炔环加成分别形成异恶唑啉和异恶唑。 异恶唑啉是有机合成的重要中间体，催化氢解开环后，经过不同途径用于合成v 。 氨基醇、b - 羟基酮，进而得到a ，b 不饱和酮、烯丙醇、1 , 3 二醇以至1 , 3 - - n ，以 及合成b 一羟基腈、酸、酯( 图1 1 1 ) e 2 0 1 。 r c 兰。n - - e o。 r c h = c h r l r 。：尸“”坠坠坚生 r r l j a i h 4 r “ l h 2 j p do r z n a c o h l w n e n r = c c o - a t k y l r ： 8 寸“ 图1 1 i 腈氧化物的用途 f i g 1 1 1t h ea p p l i c a t i o no f n i t r i l eo x i d e s 一些结构复杂、且有生理活性的天然化合物，可借助于腈氧化物环加成反应， 先形成五元杂环异嗯唑啉，然后进一步反应，实现官能团的转化，完成目标化合物的 全合成阶25 1 。 一 l帛cl + c”l，0 + j、玎，j 一 彘 。器 ，；r r “ r l ， h ，川 r ， 第一章文献综述 分子内腈氧化物环加成( i n o c ) 反应是合成某些天然产物的重要手段i ”j 。例 如肉瘤素( s a r k o m y c i n ) 2 7 1 ，前列腺素p g f 2 z 8 螺环生物碱( 1 s o n i t r a m i n e ) 2 6 1 等部 可通过i n o c 反应来合成某些具有特殊生理活性的化合物，例如双内酯( 】蠕形青 霉素m t c u i i n 毋”c o m p a c t i 拶吼，抗代诞物s t r e p l a z o l i n 3 等都己j 咀通过睹氧化物们 环加成和相应的反应制绀。 同时腈氧化物烯烃的环加成反应也为合成钴啉酸( c o b y r i n i ca c i d ) 3 2 1 提供了 一条方便而简捷的途径。 1 1 4 甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey ii d e s ) 偶极体系 甲亚胺叶立德是由一个氮原子和两个末端s p 2 杂化的碳原子组成的一个平而分 子。由于甲亚胺叶立德偶极体比其它偶极体的结构复杂，其环加成反应具有立体选 择性，使其成为有机合成化学中最有吸引力的1 , 3 偶极体之一口”。其与烯烃的 = i f ，加 成反应生成的吡咯烷衍4 二物是许多生物碱的骨架。由于甲亚胺口1 立德种类繁多且易 得到，使其在有机合成中得至1 3 广泛应用。 甲亚胺叶立德的化学主要包括：( 1 ) 能够从易得的起始原料高教地生成各种甲亚 胺叶立德：( 2 ) 各种甲亚胺叶立德对不同烯烃亲偶极体的高反应性：( 3 ) 充分理解甲皿 胺叶立德在环加成反应中的几何构型：( 4 ) 解释甲亚胺叶立德的i 、) 偶极环加成成应， 中选择性的决定因素。 在7 0 年代末期，甲亚胺叶立德的研究集中在杂芳基n , i - z 德和高度稳定的1 1 f 立 德【“。3 ”。因为当时制备甲亚胺叶立德唯一可行的方法是亚胺盐的脱质子法和吖啶的 热解开环法。含氮芳杂环如毗啶、喹啉、异喹啉和噻唑的亚1 菠盐悦质子法广泛咫 合成许多杂芳基n 叶立德”。这种方法目前仍是最有效和应用最厂泛的合成杂z 基 n 叶立德的方法。而吖啶的热解开环是合成至少有一个吸电基稳定的甲亚胺口1 辽德 的较好方法。 自1 9 7 8 年- 以来，由3 - v e d e j s 3 6 l 和g t i g g l ”1 两人的开创性工作，甲亚胺叶立诒偶钕 体得到了比其它偶极体更多的研究，甲亚胺叶立德化学取得了显著的进步。 v e d e j z 6 j 发现的脱硅烷基合成甲亚胺叶立德法表明不含吸电摹的甲亚胺叶, 5 - 德 也能容易的生成而且这些甲亚吱叶立德有相当的稳定性其对亲偶极体有高眈反 应性。 g r i g g ”1 发现了亚胺盐与甲亚胺叶立德的互变异构现象，拓展了酯稳定的甲亚胺 1 1 f 。立德的合成用途，因为它们易于得刮且在环加成反应中有高的立体选择性， 第一章文献综述 生成甲亚胺叶立德主要有两大类基本方法。第一种方法是亚胺盐的。位正电荷 基团的消除。被消除的基团可以是硅烷基阳离子、质子或质子与二氧化碳；第二种 方法是甲亚胺叶立德的可分离的异构体的互变异构。 下面简单介绍甲亚胺叶立德的一些具体合成方法。 ( 1 ) 吖啶热解开环法： h e i n e 午1 p e o w y t 3 8 1 在1 9 6 5 年第一次报导了吖啶c c 键裂解生成甲亚胺叶立德的方 法。1 ，2 , 3 一三苯基吖啶在甲苯中回流，在乙炔基二羧酸乙酯的存在下，生成的甲亚胺 叶立德被乙炔基二羧酸乙酯捕获，得到1 2 , 5 三苯基3 吡咯烷3 ，4 二羧酸乙酯。 p h , p h p a ，。 t o l u e n e r e f l u x p h 戴、o p h h c 一c h p h e t o o c c 三c c o o e t 卧卧 p a d w a 3 9 1 和h u i s g e n 【柏1 随后也分别得到同样的结果。 ( 2 ) 脱硅烷基法： 1 9 7 9 年v e d e j s 和m a r t i n e z t 3 6 】报道了一种新的生成氮、硫和磷叶立德的方法。该方 法用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯对胺、亚胺、硫化物或膦化物的杂原子烷基 化，然后用氟离子脱去硅烷基。 以合成甲亚胺叶立德为例，用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯在乙腈中室温 下处理亚胺，得到相应的三氟甲基磺酸亚胺盐，当亚胺盐形成后，在同一反应器中 用氟化铯脱去硅烷基得到相应的甲亚胺叶立德，可由乙炔基二羧酸甲酯捕获。 堋。+ 半r 2 r 。1 r 2 r 1 c m e 3 s i c h 2 0 s 0 2 c f 3 r 2 r 1 黛c 忪。旦r 2 r 1 c 麓。 = n r 3 + 丁一喇_ 。二喇观 这种通用方法可以生成不稳定的甲亚胺叶立德。人们用亚胺的v e d e j s - m a r t i n e z 方法合成了许多不稳定的甲亚胺叶立德 4 4 3 】。 ( 3 ) 互变异构法： 。一氨基酸酯亚胺的氮原子的q 氢酸性很强，它脱去质子形成的共轭碱可以同时 被亚胺和酯基稳定。当得到的n 一质子化甲亚胺叶立德偶极体有显著的稳定性时，。 氢可以迁移到邻位的氮原子上。 il | i c h = n - h c - c o o r =一= 。n - 。c - c 。o r 第一章文献综述 g r i g g 3 7 1 首先报导了甲亚胺叶立德作为亚胺的互变异构体存在的证据。 当a 氨基酸酯的亚胺与不同的亲偶极体在苯或甲苯酯回流时，能以高收率得到 吡咯烷或3 毗咯啉2 羧酸酯。这些杂环化合物是由甲亚胺叶立德与亲偶极体的1 , 3 一 偶极环加成反应得到的。这就证明了n 氨基酸酯亚胺与甲亚胺叶立德存在热平衡。 刚洲一r i n - 。m 。 r 1 h 卅h 吒。0 。r 1 h 仁山扩洲。2 夕气“。 a 一氨基烷基腈的亚胺也含有能稳定阴离子的腈基，因此a 氨基烷基腈的亚胺 也能与甲亚胺叶立德发生互变异构1 4 4 - 4 6 】。 r ， 国早2 r 1 h c _ n 一昌i - _ c n r 1 h c 2 山n - 扩州 亚胺的a 氢的活化不只限于酯基和腈基，a 碳被酰胺取代也能产生活化作用”。 ( 4 ) 脱质子法： 一个最直接但有难度的产生甲亚胺叶立德偶极体的方法是先对亚胺进行n 一烷 基化，然后脱去a 氢。 、卅c 且、= 量： c = 群 占 - h x 占 d e y r u p 4 8 1 首先报导了此类方法。他用三氟甲基磺酸甲基酯对亚胺进行n 烷基 化，然后用二( 三甲基硅烷基) 氨基钠脱去a 氢，得到甲亚胺叶立德。 。一t 一麓t f h 。坐蚣；= 溉b u - t b u - t p h p h ” ( 5 ) 脱羧法： r i z z i 4 9 1 首先发现了甲亚胺叶立德偶极体与脱羧缩合有关。将肌氨酸和二苯甲酮 在1 7 0 c 共热，得到3 - 甲基- 2 ，2 ，5 ，5 - 四苯基噫唑啉，这与甲亚胺叶立德加成到羰基上 的产物一致。 这个过程也许包括内铵盐型羧酸酯亚胺盐的生成，随后脱羧生成不稳定的甲亚 胺叶立德。 一c 。一+ r n hh c o o h 旄r 一弘。h c = l _ 吝7 j 豇多一c ： l 一 第一章文献综述 这是第一个由a 氨基酸和羰基化合物经脱羧过程生成甲亚胺叶立德的报导。 t s u g e 【5 0 】提出n 取代n 一氨基酸与羰基化合物的脱羧缩合过程包括一个环状的 5 - 唿唑烷酮中间体的生成。其机理如下： c 。一一削舯。h 一谶二蛉一 0 、0 。 r 声苍、冒 由脱羧法生成的甲亚胺叶立德在合成中应用广泛。常用的n 取代甘氨酸包括肌 氨酸、n 一苄基甘氨酸和n - 苯基甘氨酸，这些氨基酸与芳香醛、酮和甲醛经脱羧生成 甲亚胺叶立德 5 1 - 5 2 】。 自1 9 7 8 年以来，由于脱硅烷基法、互变异构法和脱羧法等其它生成甲亚胺叶立 德偶极体的方法为人们所熟知，能够得到的甲亚胺叶立德也越来越多。甲亚胺叶立 德的化学得到完全改变。 甲亚胺叶立德的1 , 3 偶极环加成反应在天然产物合成中有广泛的应用 5 3 - 5 8 。其 主要用于生物碱中孤立的或稠合的毗咯烷骨架的建立。 p a l m i s a n o l 5 州从q - 乙氧羰基乙亚甲基羟吲哚亲偶极体经5 步得到生物碱 ( ) - h o r s f i l i n e 。o 一乙氧羰基乙亚甲基羟吲哚亲偶极体与由多聚甲醛和肌氨酸原位生成 的n 一甲基甲亚胺叶立德的l ，3 一偶极环加成反应得到关键中间体，然后经水解、脱酯 基，得到生物碱( - ) - h o r s f i l i n e 。 辞。号 博r o , c - , z - 。m 。一删。 州。) m e n t h y i m f n v c o o h 。，c o 苦h 眦薅一。 黔，殳m e ，n v c 酬 一灯2 随后，p a l m i s a n o 采用带手性基团的芳香丙烯酸酯亲偶极体与甲亚胺叶立德的 第一章文献综述 l ，3 偶极环加成反应以更直接的方法合成了( ) - h o r s f i l i n e 。s e l v a k u m a r t ”】采用同样的 关键步骤合成了生物碱( ) c o e r u l e s e i n e 和( - ) h o r s f i l i n e 。 w i l l i a m s 6 1 】在合成具有抗癌活性的螺【吡咯烷3 ，3 羟吲哚 类生物碱 s p i r o t r y p r o s t a t i na 时采用甲亚胺叶立德的1 , 3 偶极环加成反应完成了一步关键的转 化。即由3 一甲氧基- 3 - 甲基一1 - 丁胺与5 ，6 二苯基2 吗啡啉酮原位生成的手性甲亚胺叶 立德和a - 乙氧羰基乙亚甲基羟吲哚反应得到关键的中间体，然后经多步转化得到 s p i r o t r y p r o s t a t i nb 和s p i r o t r y p r o s t a t i na 。 p h 9 “1 - 3 0 斛y 8 1 0 嚣+ 等 = = i s p ir o t r y p r o s t a t i nb c l a r k l 6 2 1 以( 2 氮烯丙基) 锡化合物与h f 吡啶得到不稳定的甲亚胺叶立德，然后与 苯基乙烯基硫砜经立体选择性的环加成反应得到反式2 ，5 二烷基吡咯烷，后者经进 一步的转化得到石懈类生物碱吲唑烷2 3 9 c d f sis庐u8酽一hf-p，ri*、 | r 矿、酽一 r 1 l 熙= h o t 猷吲 瞥- g 脚l ，髻l 东露萨 ： j 南 g 卯伊箸矿妨 i 削i z l l t n l 畿黼d 分子内甲亚胺叶立德环加成反应能够高区域选择性和立体选择性地合成含氮的 稠和或桥式的双环化合物，是合成某些多环天然产物的重要手段【63 州。例如生物碱 m a n z a m i n e a 陋5 1 、p h y s o s t i g m i n e t 矧、s a r a i n a 6 7 1 都可通过分子内甲亚胺叶立德环加成 第一章文献综述 反应来合成。s n i d e r 62 ”采用分子内甲亚胺叶立德环加成反应通过1 4 步全合成了 m a r t i n e l l i ca c i d ，- - ：, g 姒k m a r t i n e l l ai q u i t o s e n s i s 的根中提取的新型的非肽类! b r a d y k i n i n ( b k ) b ia n db 2 受体拮抗剂陋”。 1 2 具有生物活性的螺杂环化合物 医学与药物学的进展在许多方面与新的具有生物活性的化合物的合成有关。大 多数具有生物活性的化合物的基本结构是含氮、氧和硫原子的杂环。近3 0 年来，人 们在螺杂环化合物的研究领域取得了成功的进展，发现了许多具有疗效和生物活性 的螺杂环化合物1 7 ”。 8 氮螺【4 ，5 癸烷7 ，9 一二酮的衍生物具有精神治疗活性，被用于神经失常的治疗， 精神抑制药f l u s p i r i l e n u m 是1 , 3 ，8 - 三氮螺【4 ，5 癸烷4 酮衍生物1 7 4 ；其中丁螺环酮 ( b u s p i r o n e ) 系氮杂螺癸烷二酮化合物，是美国m e a dj o h n s o n 公司研制的第一个非苯 二氮草类抗焦虑药。该药选择性高，不影响机敏度，产生成瘾性的倾向较小，疗效 确切，已在联邦德国、美国、日本等国家上市【7 5 1 。含1 ，2 二氢- 4 - h 。3 ，1 - 苯并恶嗪的 螺杂环化合物能抑制白细胞介素，可用作消炎剂和治疗与组织酶损伤有关的疾病 0 7 6 o 1 , 5 二芳基一8 ，1 5 - 二氧杂二螺 5 ，2 ，5 ，2 卜十六烷3 ，7 ，1 6 - 三酮经过药效试验证明具有 杀菌能力【7 7 。螺哌啶酮( s p i p e r o n e ) 是较强的多巴胺受体拮抗剂，可以治疗精神分 裂症【7 ”。含螺咪唑酮结构的伊贝斯坦( i r b e s a r t a n ) 是一类抗高血压的血管紧张素受体 拮抗剂，是治疗高血压的特效药，于1 9 9 7 年在英国首次上市【7 。w a k 发现了一 系列含螺异恶唑啉结构的高效糖蛋白受体拮抗剂，它们能有效抑制血小板1 8 0 。 螺杂环化合物广泛存在于自然界中。许多生物碱中都含有螺杂环结构，其中大 多数都有较显著的生物活性。 灰黄霉素( 1 ) 是从青霉菌培养液中分离得到的，它是一种非烯类抗真菌药1 8 1 。 1 9 9 1 年，f a u l k n e r 报道了化合物d i d e m n a k e t a l a ( 2 ) 具有明显抗艾滋病活性口”。生物 碱m a y n c h o p h y m n e ( 3 ) 和f o r m o s a n i n e ( 4 ) 都有较强烈的细胞毒性，可用于肿瘤治疗【8 3 1 。 灰黄霉素 o ”。7 v 。 d i d e m n a k e t a la& 辨a 怼。 ( 1 )( 2 )( 3 )( 4 ) 具有螺缩醛环结构的p i n n a t o x i n ( 5 ) 对p 3 8 8 细胞有一定的细胞毒性。显示了较 脚 r 第一章文献综述 好的抗肿瘤活性。i c 5 0 值为2 4ug m l i “ 。生物碱g e l s e l e g i n e ( 6 ) 和h u m e n t e n i n e ( 7 ) 具有抗真菌和抗细菌活性。生物碱( 8 ) 是尼古丁乙酰胆碱受体的竞争性配体，是 a 7 受体的有效的选择性激动刘8 6 1 。 ( 5 )( 6 ) ( 7 )( 8 ) 从茼蒿中提取的具有螺环缩酮烯醚结构的茼蒿素对家蚕有拒食活性及其它生物 活性，如：解痉作用、消炎作用等【8 7 】。d is c o r h a b d i n s 类生物碱( 9 1 2 ) 是从新西兰 海绵中分离得到的。它有一个独特的螺环己二烯酮结构，显示出有效的抗肿瘤活性 1 8 8 。 ( 9 )( 1 0 ) s p i r o t r y p r o s t a t i na ( 1 3 ) 和s p i r o